抑郁症不仅是“心情不好”，它和大脑里的慢性炎症密切相关。科学家发现，当大脑中的“免疫哨兵”小胶质细胞被过度激活时，会释放大量炎症因子，损伤神经元，进而导致情绪低落、兴趣减退等抑郁症状。交泰丸是中医经典方剂，由黄连和肉桂组成，常用于治疗“心肾不交”型失眠、焦虑和情绪障碍，但其抗抑郁的科学机制一直不清楚。
基于此，华中科技大学同济医学院附属同济医院董慧等研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》杂志发表了“Jiao-tai-wan and its bioactive constituent jatrorrhizine exert antidepressant effects via the STING pathway”揭示了交泰丸及其活性成分小檗碱通过STING通路发挥抗抑郁作用。
本研究发现，传统中药复方交泰丸能显著改善慢性束缚应激（CRS）诱导的小鼠抑郁样行为，其作用机制在于抑制小胶质细胞过度活化和神经炎症。通过分子对接与体外筛选鉴定出小檗碱（Jatrorrhizine, JAT）为交泰丸中的关键活性成分。进一步实验证实，JAT通过靶向抑制STING信号通路，降低促炎因子释放，保护海马神经元；当STING被基因敲低或药理抑制后，JAT的抗炎与抗抑郁效果明显减弱，表明其作用依赖于该通路。体内实验也显示，JAT单体可模拟交泰丸的治疗效果。该研究不仅揭示了交泰丸“调控神经炎症—改善抑郁”的科学内涵，也为中药复方现代化研究提供了范例。
图一 交泰丸改善慢性束缚应激小鼠的抑郁样行为和炎症状态
在连续21天、每天6小时的慢性束缚应激处理后，模型组小鼠体重较对照组明显下降，而低剂量交泰丸治疗可逆转这一变化。
为评估安全性，研究检测了小鼠肝肾功能，结果显示交泰丸在有效剂量下无肝肾毒性。
行为学实验表明：慢性束缚应激小鼠表现出典型的抑郁样行为，在强迫游泳和悬尾实验（）中“放弃挣扎”时间更长，在旷场实验（VisuTrack，上海欣软）中活动减少、探索意愿下降；而交泰丸治疗显著改善了这些异常。
进一步生化分析发现：应激小鼠海马中5-羟色胺和多巴胺（关键情绪调节神经递质）水平明显降低，交泰丸可有效恢复；血清中促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）升高，抗炎因子（IL-4、IL-10）下降，呈现明显炎症失衡；交泰丸则能逆转这一状态，重塑免疫稳态。
综上，交泰丸不仅安全，还能从行为、神经递质和炎症调控多层面缓解抑郁样症状，展现出良好的抗抑郁潜力。
图二 交泰丸减轻慢性束缚应激小鼠海马神经元损伤
作者采用苏木精-伊红染色和尼氏染色评估海马CA1、齿状回和CA3区域的神经元病理损伤。
组织病理学分析显示，模型组小鼠海马锥体神经元排列紊乱，伴有神经元萎缩、细胞丢失以及尼氏体阳性神经元数量减少。交泰丸治疗明显改善了上述病理改变。通过TUNEL染色和免疫荧光检测评估神经元凋亡情况。结果显示，与对照组相比，模型组海马区域凋亡神经元数量显著增加，同时促凋亡标志物Bax和Cleaved-Caspase-3的表达水平升高，而抗凋亡标志物Bcl-2的表达降低。值得注意的是，交泰丸治疗有效逆转了这些凋亡相关变化。
上述结果表明，交泰丸通过抑制神经元凋亡、减轻海马神经元损伤，在慢性束缚应激小鼠中发挥神经保护作用。
图三 小檗碱通过抑制STING通路减轻LPS诱导的BV2细胞毒性
免疫荧光和分子检测显示，脂多糖（LPS）刺激使BV2小胶质细胞向促炎M1表型极化：CD68和iNOS表达升高，CD206和Arg1下调，同时促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）mRNA显著上升，抗炎因子（IL-10、TGF-β）下降；此外，LPS还诱导细胞凋亡，表现为Bcl-2减少，Bax、Cleaved-Caspase-3和Caspase-9增加。
JAT处理有效逆转了上述变化：不仅恢复M2抗炎表型、抑制炎症因子释放，还减轻细胞凋亡。机制上，JAT显著抑制LPS诱导的STING通路激活，降低STING的表达并阻断其下游TBK1、IRF3和NF-κB的磷酸化。
综上，小檗碱通过靶向抑制STING信号通路，缓解小胶质细胞的炎症反应与凋亡，发挥神经保护作用。
图四 小檗碱改善慢性束缚应激小鼠的抑郁样行为
为进一步验证小檗碱的抗抑郁作用，作者在慢性束缚应激小鼠模型中评估了其治疗效果并以STING抑制剂C176作为阳性对照。
经过21天的治疗，小檗碱在一定程度上改善了慢性束缚应激引起的小鼠体重下降。小檗碱显著缓解了小鼠在强迫游泳实验、悬尾实验和旷场实验中的抑郁样行为，并提高了海马组织中5-羟色胺的水平，而多巴胺水平并没有明显变化。
总结
研究结果表明，交泰丸可通过抑制小胶质细胞活化、减轻神经炎症反应并减少海马神经元损伤从而改善慢性束缚应激小鼠的抑郁样行为，其作用机制与调控STING通路密切相关。通过体外和体内实验，鉴定出小檗碱是交泰丸中发挥抗抑郁作用的关键活性成分，其作用依赖于对STING通路的抑制。本研究凸显了小胶质细胞在抑郁症中的关键作用，并为小檗碱的抗抑郁潜力提供了坚实的理论依据。这些临床前结果支持交泰丸和小檗碱在抑郁症治疗中的应用前景，并为中医药在神经精神疾病治疗中的整合提供了新的思路。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.jep.2025.120547
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