Nat Metab | 王刚等发现运动减肥的免疫开关：鸢尾素irisin通过IL-33/Tregs轴重塑脂肪代谢|介导|免疫|王刚(1948年)|细胞|胰岛素|脂肪|鸢尾素

白色脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织（Visceral Adipose Tissue，VAT），在机体能量代谢中扮演核心角色。其功能一旦失调，将引发肥胖、2型糖尿病及心血管疾病等一系列代谢紊乱问题。值得注意的是，VAT中富含多种免疫细胞，特别是由Diane Mathis团队发现的ST2+亚型的调节型T细胞（regulatory T cells，Tregs），它们通过抗炎及直接抑制脂肪过度分化，有效维持代谢稳态【1,2】。

长期以来，运动被公认为减肥与维持代谢健康的最有效方式之一，但其背后的分子机制长期成谜。2012年，Bruce Spiegelman团队首次鉴定出：运动可促使骨骼肌释放一种名为鸢尾素（irisin）的运动因子，从而促进脂肪棕色化和能量代谢，实现减肥效果【3】。然而，鸢尾素是否还介导运动带来的其他代谢益处，其具体的细胞与分子机制，一直悬而未决。

2026年4月3日，哈佛大学医学院的Diane Mathis与Bruce Spiegelman联合团队在Nature Metabolism上发表题为Irisin ameliorates obesity and insulin resistance via adipose tissue IL-33 and regulatory T cells的文章。研究首次揭示irisin通过诱导间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells，mSCs）表达并分泌IL-33促进ST2+Tregs的增殖和存活，进而维持机体的胰岛素敏感性和代谢稳态【4】。这一发现首次将运动因子、免疫调控与代谢健康三者直接联系在一起，为运动减肥提供了全新的免疫学解释框架。

由于irisin的半衰期较短，研究人员使用AAV8介导的慢性治疗模型，使小鼠血浆irisin浓度持续维持较高水平长达6个月。结果发现，在18周高脂诱导的肥胖小鼠模型中，irisin显著提升了能量消耗和胰岛素敏感性，小鼠体重显著下降，且未影响食欲和肌肉量。这一特性避开了现有减肥药物常见的肌肉流失等严重副作用。然而，在8周短期高脂喂养中，并未观察到上述变化。这提示irisin的代谢益处可能不仅限于调控能量消耗，更可能参与免疫代谢调控。

进一步的多维流式细胞分析揭示irisin可以精准保护附睾白色脂肪（eWAT）中的ST2+Tregs免受高脂诱导的肥胖而死亡，而对皮下白色脂肪（iWAT）和棕色脂肪（BAT）中的Tregs则无明显影响。这种组织特异性的免疫保护作用，揭示了irisin在体内具有精细的空间调控能力。

Diane Mathis团队的前期工作发现，ST2+Tregs的富集依赖于mSCs分泌的IL-33【5】。通过流式分析，研究者发现irisin可以在eWAT（而非其他脂肪组织位点）中诱导脂肪前体细胞转分化为IL-33+mSCs。进一步利用IL-33trap阻断IL-33信号，可完全抑制irisin提供的ST2+Tregs保护作用及其相应的代谢益处。更有意思的是，ELISA检测发现irisin促进IL-33蛋白在eWAT和iWAT中的分泌，预示着irisin/IL-33在不同脂肪组织位点中具有不同的调控机制。

综上所述，该研究首次完整阐明了irisin/IL-33/ST2+Tregs这一全新信号轴，为运动的代谢益处提供了从分子到细胞的完整机制解释。更重要的是，该机制天然避免了现有减肥药物引起肌肉损失等严重副作用，为新一代减肥药物的开发提供了极具转化潜力的新靶点。此外，该研究首次揭示了irisin的免疫调节功能及其与mSCs的互作功能，为解释irisin介导的多组织益处提供了“免疫微环境重塑”这一组织特异性调控的新范式。

哈佛大学医学院Diane Mathis和Bruce Spiegelman教授为本研究的共同通讯作者。哈佛大学医学院A Mu博士和王刚博士为本研究的第一作者。

王刚现为南京大学现代生物研究院研究员、博士生导师，长期致力于研究组织特异性免疫-基质细胞互作网络在维持生理稳态、组织修复以及代谢调控中的功能及机制。运用单细胞测序、多组学分析、CRISPR基因编辑等技术，结合小鼠模型以及患者样本研究代谢性疾病和自身免疫病发生发展过程中的免疫微环境失衡。实验室长期招收博士后和生物信息学科研助理，欢迎感兴趣的同仁咨询和应聘。

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01491-2

制版人：十一

参考文献

1. Feuerer, M. et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters.Nat. Med.15, 930–939 (2009).

2.G, W. et al. Adipose-tissue Treg cells restrain differentiation of stromal adipocyte precursors to promote insulin sensitivity and metabolic homeostasis.Immunity57, (2024).

3.Boström, P. et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis.Nature481, 463–468 (2012).

4.A, M. et al. Irisin ameliorates obesity and insulin resistance via adipose tissue IL-33 and regulatory T cells.Nat. Metab. https://doi.org/10.1038/s42255-026-01491-2 (2026) doi:10.1038/s42255-026-01491-2.

5.Spallanzani, R. G. et al. Distinct immunocyte-promoting and adipocyte-generating stromal components coordinate adipose tissue immune and metabolic tenors.Sci. Immunol.4, eaaw3658 (2019).

1.Feuerer, M. et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters.Nat. Med.15, 930–939 (2009).

2.G, W. et al. Adipose-tissue Treg cells restrain differentiation of stromal adipocyte precursors to promote insulin sensitivity and metabolic homeostasis.Immunity57, (2024).

3.Boström, P. et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis.Nature481, 463–468 (2012).

4.A, M. et al. Irisin ameliorates obesity and insulin resistance via adipose tissue IL-33 and regulatory T cells.Nat. Metab.https://doi.org/10.1038/s42255-026-01491-2 (2026) doi:10.1038/s42255-026-01491-2.

5. Spallanzani, R. G. et al. Distinct immunocyte-promoting and adipocyte-generating stromal components coordinate adipose tissue immune and metabolic tenors.Sci. Immunol.4, eaaw3658 (2019).

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