迁移体（Migrasome）是细胞迁移过程中在收缩丝末端或交叉节点形成的囊泡状细胞器，在胚胎发育、血管生成、凝血和线粒体稳态等生理过程中发挥关键作用【1-5】。已知四次跨膜蛋白Tspan4是迁移体形成的关键组织者，它能富集胆固醇形成“TEMs”微结构域，并进一步组装为微米尺度的“TEMAs”大结构域【6-8】，从而驱动迁移体生长。然而，Tspan4如何实现这一有序组装，其调控“开关”一直悬而未决。
近日，西安交通大学黄雨薇团队在Journal of Cell Biology上发表了题为Palmitoylation of Tspan4 is essential for migrasome formation的研究论文，揭示Tspan4的棕榈酰化修饰是迁移体形成的核心生化基础，并基于此构建了首个可在体内外显性负效抑制迁移体形成的分子工具——6CA Tspan4突变体，在细胞模型及斑马鱼胚胎发育中有效抑制迁移体形成并干扰器官形态发生。
研究团队通过点击化学成像、质谱分析和多位点突变筛选，精准鉴定出Tspan4的6个棕榈酰化位点（C5、C25、C72、C81、C228、C237）。当这六个半胱氨酸全部突变为丙氨酸（6CA突变）后，Tspan4的棕榈酰化信号几乎完全消失，迁移体数量锐减。值得注意的是，2CA或4CA部分突变仅能部分降低迁移体形成，说明六位点协同棕榈酰化是Tspan4功能完全激活的必要条件。
进一步，谁在控制Tspan4的棕榈酰化？团队通过蛋白质谱互作筛选和功能验证，锁定DHHC6为催化Tspan4棕榈酰化的核心酰基转移酶：敲低DHHC6显著降低Tspan4棕榈酰化水平并抑制迁移体形成，而过表达DHHC6则显著促进迁移体产生。相反，PPT1是介导Tspan4去棕榈酰化的关键硫酯酶：过表达PPT1抑制迁移体成熟，敲低PPT1则显著增加成熟迁移体数量，且酶活位点突变（S115A）后完全丧失调控能力。DHHC6与PPT1构成了一对精密的“油门-刹车”系统，动态调控Tspan4的棕榈酰化水平，从而决定迁移体的生成效率。
在机制层面，Tspan4棕榈酰化并非简单锚定蛋白，而是充当“分子胶水”招募胆固醇进而驱动Tspan4的高阶组装。野生型Tspan4能在膜上形成不均匀聚集，驱动TEMs组装为富含胆固醇的微米级TEMAs；而6CA突变体呈均匀弥散分布，无法形成高阶聚集以及胆固醇的组装，膜弯曲刚度显著下降，进而导致迁移体无法正常长大成熟。
尤为重要的是，研究团队发现过表达6CA Tspan4不仅无法形成迁移体，还能以显性负效方式抑制内源Tspan4及其他四跨膜蛋白（如Tspan1、CD82）介导的迁移体形成。在斑马鱼胚胎中，表达棕榈酰化缺陷的4CA Tspan4a（对应6CA）同样产生显性负效应，显著抑制胚胎迁移体形成，进而导致左右不对称发育异常和器官形态发生缺陷。
图、Tspan4棕榈酰化是TEMAs组装及迁移体形成的关键调控环节
综上所述，本研究确立了Tspan4棕榈酰化与迁移体形成之间的直接因果关系，系统阐明了其核心调控机制：在DHHC6与PPT1的精准协同下，Tspan4棕榈酰化驱动TEMs组装为TEMAs并募集胆固醇，从而保障迁移体的成熟与稳定。6CA Tspan4作为首个体内外均具显性负效的分子工具，将有力推动迁移体在胚胎发育、炎症、肿瘤转移等生理病理过程中的功能研究，并为相关疾病的干预提供全新靶点。
本文通讯作者为西安交通大学基础医学院黄雨薇教授。共同第一作者为该院研究生王朔楠、王维丝、乔佳美（已毕业）以及Sadiq Ali。本研究得到了清华大学俞立教授、孟安明院士及姜政博士，浙江大学姜东研究员，以及中国科学院生物物理研究所娄继忠研究员和陈辉博士的重要支持与帮助。此外，西安交通大学基础医学院研究生马珺婕对实验作出了重要贡献。
原文链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202507023
制版人：十一
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