德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现，增加一种名为BACH2的蛋白质水平使得工程化的抗癌免疫细胞更像干细胞，从而提高了它们的治疗效果。这一发现发表在自然免疫学上，提出了改善这些被称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞的免疫细胞疗效的新方法。
“在小鼠模型的固体癌症中，我们发现，在制造过程中对CAR T细胞进行编程处理，使其获得干细胞样特性，显著提高了它们的抗肿瘤活性。这种对CAR T细胞的微调可能是一种有效的策略，帮助克服固体肿瘤免疫治疗中的关键障碍，”共同领导该研究的吴拓奇博士表示。他与姚晨博士共同参与了这项研究。两位研究人员均为德克萨斯大学西南医学中心哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心的免疫学助理教授。
CAR T细胞的工作原理及其挑战
自2017年起，CAR T细胞就已获得美国食品药品监督管理局的批准，成为一种抗癌疗法。这些细胞是通过收集癌症患者自身的T细胞，并对其进行基因工程改造，以对抗患者特定的癌症。
尽管CAR T细胞在对抗血液癌症（如白血病和淋巴瘤）方面显示出巨大的潜力，但它们仅在一部分病例中提供持久的缓解。此外，CAR T细胞在对抗实体肿瘤方面基本上无效。
这种无效性主要源于一种被称为耗竭的现象，吴博士解释道。癌细胞表面抗原的持续刺激最终使CAR T细胞无法对抗癌细胞、增殖或对免疫检查点抑制药物作出反应。它们还显示出代谢失调的标志，最终死亡。理解耗竭为何发生，将是提升CAR T细胞作为癌症治疗方法有效性的关键。
将干细胞特性与BACH2蛋白联系起来
几年前，在另一项研究中，吴博士和姚博士发现了一个重要线索，研究了慢性病毒感染中的T细胞耗竭。在那里，T细胞有不同的倾向变得疲惫。但那些最不可能变得耗竭的细胞具有更类似于干细胞的特性。那些具有更高“干细胞特性”的细胞会产生更多一种叫做BACH2的蛋白。
为了验证在CAR T细胞中是否也存在相同的情况，研究人员从小鼠中培养了这些细胞。与之前的研究结果类似，具有更高表达BACH2基因的细胞也保持了比那些低表达细胞更多的干细胞样特性。
具有更多BACH2的细胞也不太可能变得疲惫，并且比那些BACH2较少的细胞更有效地抵抗白血病。研究人员在查看人类CAR T细胞样本中的BACH2表达时，也发现了类似的结果。
通过提升BACH2来改善CAR T疗法
利用这些发现，研究人员生成了产生不同水平的BACH2的小鼠CAR T细胞。产生最高水平BACH2的CAR T细胞保持了最强的干细胞样特性，并且在培养皿中生长时最能抵抗疲劳。
研究人员采用不同的策略，暂时增强了CAR T细胞在制造过程中产生的BACH2量，然后将其注入神经母细胞瘤的小鼠模型中，这是一种在神经细胞前体中发育的实体恶性肿瘤。这一调整显著增强了细胞的抗癌能力，与典型的CAR T细胞相比，抑制了肿瘤的生长。
吴博士和姚博士表示，他们的研究表明，增加CAR T细胞中BACH2的生产可能提供一种有效的技术，帮助它们抵抗疲劳并对抗血液和实体肿瘤。他们希望最终能在临床试验中测试这一策略。
更多信息： Taidou Hu等，BACH2剂量建立干性层次，并微调CAR T细胞的抗肿瘤免疫，《自然免疫学》（2026）。 DOI: 10.1038/s41590-025-02388-0
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