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Abstract
血管氧化应激是各种血管损伤相关疾病的病理基础，包括动脉粥样硬化、高血压、再狭窄和腹主动脉瘤。最近的研究表明，肠道菌群衍生的代谢产物，特别是苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）和苯乙酰甘氨酸（PAGly），可能有助于促进血栓形成，心力衰竭和其他相关疾病。杜仲苷（AU），一种环烯醚萜苷，已被证明具有抗心血管特性。然而，AU缓解PAGly诱导的血管损伤的确切作用和潜在机制仍知之甚少。研究结果表明，在体外和体内，PAGln/PAGly促进了血管内皮细胞（ECs）和血管平滑肌细胞（VSMC）的氧化应激。网络药理学表明，AU可能具有调节脂质、动脉粥样硬化和活性氧（ROS）过程的能力。AU渗透血管并减轻了PAGln/PAGly诱导的氧化应激。从机制上，结合AU靶点与血管疾病的交叉分析和分子对接的结果，发现肿瘤坏死因子（TNF）可能是AU的潜在靶点。进一步的DARTS和分子对接分析表明，AU结合重组TNF-a，AU可以与TNF-a的多个氨基酸残基，包括Asn-92和Phe-144相互作用。此外，PAGly上调小鼠血管平滑肌细胞和血浆中可溶性TNF-a（sTNF-a）的水平，促进sTNF-a和TNF受体1（TNFR1）之间的相互作用，而AU抑制这种相互作用。AU和英夫利昔单抗，一种特异性的TNF-a单克隆抗体，抑制TNF-a诱导的活性氧产生。总之，本研究结果表明，TNF-a是AU的一个细胞靶点，AU与sTNF-a的相互作用可能通过抑制TNF-a-TNFR1的相互作用来减轻PAGln/PAGly诱导的血管氧化应激。
Introduction
心血管疾病（CVDs）是全球范围内导致死亡的主要原因。证据显示，肠道菌群及其代谢产物是CVDs发展的重要风险因素。苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）和苯乙酰甘氨酸（PAGly）是由膳食苯丙氨酸（Phe）在肠道菌群作用下产生的微生物代谢产物。Phe被肠道菌群氧化生成苯乙酸（PAA）。PAA被吸收进入门脉系统后，主要与肝脏中的谷氨酰胺结合形成PAGln，而在啮齿类动物中主要与甘氨酸结合形成PAGly。近期研究表明，PAGln是CVDs的独立风险因素，其血浆浓度与心血管事件的风险呈正相关。先前的研究已显示，PAGln可导致人体主动脉血管平滑肌细胞（HASMCs）和内皮细胞（ECs）中活性氧物种（ROS）水平升高，从而导致高血压（HTN）动脉粥样硬化（AS），以及腹主动脉瘤（AAA）。然而，目前尚无针对PAGln引起的CVDs的有效治疗策略。
杜仲叶（EUL）已被列为2023年的医药和食品同源目录。杜仲苷（AU），一种在EUL中普遍存在的环状环烯醚萜苷类化合物，因其显著的生物活性而得到认可，这些活性包括抗氧化、抗衰老、抗炎、抗纤维化、抗肿瘤、护肝、神经保护以及骨保护作用。AU通过减轻氧化应激和炎症，从而减轻脂多糖诱导的心脏损伤。AU阻断IκBα降解和NF-κB信号通路的激活，并抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的AS脂肪细胞因子的产生。然而，AU的分子作用模式和假定的分子靶标仍不清楚。
TNF-α是肿瘤坏死因子超家族的典型成员，由侵入受损血管的巨噬细胞和单核细胞以及血管组织中的固有细胞，特别是血管内皮细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）产生。TNF家族成员是Ⅱ型跨膜蛋白，TNF三聚体以膜结合TNF（mTNF，26 kDa）和由蛋白酶解产生的可溶性TNF（sTNF，17 kDa）的形式存在。mTNF通过ADAM金属肽酶域17被切割为sTNF，随后sTNF被释放至血浆中。TNF信号传导由两种结构相关的受体介导：TNF受体1（TNFR1）和TNF受体2（TNFR2）。在培养的VSMCs中，对TNF-α的炎症反应完全依赖于TNFR1。TNF-α-TNFR1轴的激活是NOX酶产生O2–的必要条件，O2–的生成促使EC和VSMC处于氧化应激状态，并改变血管内的氧化微环境。
在此研究中，发现PAGln/PAGly可引起血管氧化应激。网络药理学和实验数据表明AU具有抗心血管疾病和抗氧化特性。AU能显著抑制PAGln/PAGly诱导的血管细胞中NOX2的激活和ROS的产生。重要的是，TNF-α与AU具有更强的结合亲和力，这可能是AU的潜在分子靶点。PAGly可提高sTNF-α的水平以及sTNF-α与TNF-R1之间的相互作用，而AU则能抑制这种相互作用。AU和英夫利昔单抗（一种特异的TNF-α单克隆抗体）都能减轻sTNF-α诱导的ECs和VSMCs中的ROS产生。综上所述，sTNF-α可能是AU的细胞靶点，AU通过竞争性结合TNF-α并干扰TNF-α与其受体的结合来抑制血管氧化应激。这些数据为理解和解释AU在心血管疾病预防和治疗中的药物机制提供了新的视角，并为心血管疾病的靶向治疗提供了新的理论依据。
Results
PAGln/PAGly在体内和体外均能引起血管氧化应激
C57BL/6小鼠腹腔注射PAGly（50 mg/（kg·day））3 d（图1A）。为了验证PAGly在体内血管氧化应激中的作用，使用DHE和MDA检测方法评估氧化应激水平。结果显示，PAGly显著提高了胸部和腹部主动脉介质中的ROS水平（图1B），并增加了血浆和主动脉组织中的MDA浓度（图1C和D）。此外，与对照组相比，PAGly处理的小鼠主动脉组织中抗氧化剂GSH的水平较低（图1E）。免疫组织化学染色显示，PAGly处理后小鼠主动脉中NOX2和p47phox的表达显著增加，p47phox是NADPH氧化酶的一个亚基，与氧化应激相关（图1F）。
为进一步研究PAGln或PAGly对血管氧化应激的影响，培养了两种主要的主动脉细胞，即内皮细胞和VSMCs。人类内皮细胞系EA.hy926被不同浓度的PAGln（0～10 mmol/L）处理24 h。CCK8试验显示，PAGln对细胞存活率无明显影响（图1G）。使用荧光探针DCFH-DA测量EA.hy926细胞中的ROS水平。24 h处理后，PAGln以剂量依赖性方式增加ROS水平，且在6 mmol/L时达到峰值（图1H）。随后，对EA.hy926细胞中抗氧化剂GSH和CAT的水平进行了分析。结果显示，PAGln有效抑制GSH和CAT的水平（图1I和J）。此外，蛋白质印迹分析结果显示，PAGln处理后ECs中NOX2的表达显著升高（图1K）。同样，PAGly（0～10 mmol/L）对VSMC存活率无明显影响（图1L），但显著增加DCFH-DA荧光（图1M）和NOX2表达（图1P），同时GSH和CAT水平显著降低（图1N和O）。这些数据表明，PAGln/PAGly在体内和体外均促进血管ROS的产生。
活性分子AU的功能预测分析
为了阐明活性分子AU的作用，采用了Swiss Target Prediction、PharmMapper和ChEMBL数据库来识别活性分子AU的目标。首先，从Swiss Target Prediction（http://swisstargetprediction.ch/）下载了100个AU目标条目，并根据概率＞0.10对这些目标进行了进一步分析，总共获得了22个目标。同时，使用PharmMapper和ChEMBL数据库分别下载了304个和332个基因的AU相关目标信息。之后，提取物从智人（人类）的目标条目中提取出来。PharmMapper数据库最终获得了71个AU目标条目，ChEMBL数据库最终获得了249个AU目标项。最后，对三个数据库的目标信息进行整合，得到331个可能的活性分子AU目标（图2A和B）。然后对可能的331个目标进行了GO和KEGG富集分析。GO富集分析表明，AU靶点与G蛋白偶联受体信号通路、环核苷酸第二信使、炎症反应、G蛋白偶联合受体信号传导通路和细胞凋亡过程相关（图2C）。KEGG通路富集分析表明，AU靶标在脂质和动脉粥样硬化、化学致癌物-活性氧等物质上显著富集。（图2D）。
AU和HTN、AS和AAA相关靶点的功能富集分析结果
通过GEO和GeneCards数据库筛选高血压的关键靶点。从GEO数据库中获取FDR＜0.05、|log2 FC|＞0.8的DEGs数据集，共得到53个DEG数据集。随后，从GeneCards下载HTN靶标并根据以下相关性评分＞15进行筛选。这导致确定了327个目标。然后，整合从2个数据库获得的信息以消除重复，最终共确定了379个高血压的潜在靶点。通过利用该数据库，共确定了331个活性小分子AU靶点。然后，通过Jvenn在线软件获得了HTN和AU目标的交点。在HTN中总共获得了26个常见靶点（图3A和B）。对获得的26个共同靶点的GO和KEGG富集分析表明，AU调节HTN的生物学过程主要集中在MAPK级联的正性调节、血压的调节、凋亡过程的正性调节、G蛋白偶联受体信号通路的正性调节等方面（图3C）。KEGG分析结果表明，信号通路主要涉及脂质和动脉粥样硬化、白细胞经内皮迁移等（图3D）。同样，总共获得了16个AS和AU的交汇点（图4A和B）。GO富集分析表明，AU调节AS的生物学过程主要集中在一氧化氮合成过程的积极调节，血管平滑肌细胞增殖的积极调节，凋亡过程的积极调节，MAPK级联的积极调节，细胞对脂多糖的反应和细胞迁移的积极调节（图4C）。KEGG分析结果显示，该信号通路主要与流体剪切应力及动脉粥样硬化、脂质与动脉粥样硬化相关（图4D）。共获得21个AAA和AU的交集靶标（图5A和B）。GO富集分析显示，AU调控AAA的生物过程主要集中于MAPK信号通路、MAPK信号通路的正调控、凋亡过程的正调控、细胞对脂多糖的反应、凋亡过程的负调控等（图5C）。KEGG分析结果显示，信号通路主要与脂质与动脉粥样硬化、MAPK信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化以及化学致癌物-活性氧类物质相关（图5D）。
AU穿透血管，减轻PAGln/PAGly引起的氧化应激
为了研究AU是否能渗透血管，使用质谱成像评估其分布。结果表明，通过灌胃给药48 h后，AU（40 mg/（kg·day））在血管中表现出广泛分布（图6A）。然后，将C57BL/6J小鼠口服AU（10或40 mg/（kg·day））治疗7 d，然后用PAGly（50 mg/（kg·day））腹腔注射刺激3 d（图6B）。与PAGly诱导的血管氧化应激模型相比，预先给予AU显著降低了ROS水平（图6C）和NOX2的表达（图6D），而GSH显著增加（图6E）。CCK8结果表明，在1×10-2 mol/L的浓度下，AU显著抑制EA.hy926细胞的活性（图6F）。流式细胞仪分析荧光DCFH-DA进一步发现，AU预处理后EA.hy926细胞中的ROS水平显著降低（图6G）。同时，PAGln促进了EA.hy926细胞中NOX2的表达，并降低了抗氧化剂GSH和CAT的水平，这也被AU逆转了（图6H-J）。在1×10-7～1×10-2 mol/L的浓度下，AU对MOVAS细胞的活性没有显著影响（图6K）。荧光DCFH-DA结果表明，AU预处理后MOVAS细胞中的ROS水平显著降低（图6L）。与在ECs中观察到的一致，AU被发现可以逆转PAGly诱导的MOVAS细胞中NOX2表达的上调（图6M）。此外，观察到AU能够恢复抗氧化剂GSH和CAT的水平（图6N和O）。这些数据表明，AU穿透血管并在体内和体外缓解了PAGln/PAGly诱导的血管氧化应激。
TNF-α可能是AU的潜在靶点
为了进一步确定AU在减轻血管氧化应激方面的关键靶点，对AU的靶点与HTN、AS和AAA的靶点进行了额外的交集分析。结果显示，VEGFA、TNF、PPARG、MMP2和MMP9是AU干预的共同靶点。此外，对AU与这5个共同靶点活性位点的分子对接分析显示，TNF与小分子AU的结合亲和力（–7.05 kcal/mol）优于VEGFA（–3.69 kcal/mol）、PPARG（–4.96 kcal/mol）、MMP2（–4.94 kcal/mol）和MMP9（–5.41 kcal/mol）。因此，推测TNF可能是AU的潜在靶点。DARTS分析进一步支持了AU与TNF之间的结合（图7C）。AU与TNF-α复合物的分子模型如图7D所示，AU可以与TNF-α的多余氨基酸残基相互作用，包括Asn-92和Phe-144。这些结果表明，TNF-α可能是AU的直接靶点。
AU通过与可溶性TNF-α结合来抑制TNF-α信号通路和氧化应激
蛋白质印迹和ELISA分析显示，PAGly显著上调MOVAS细胞培养基中TNF-α的水平（图8A和B）。此外，使用ELISA证实了PAGly处理的小鼠血浆中TNF-α浓度的升高（图8C）。这些数据表明，PAGly诱导的ROS产生可能与TNF-α的释放有关。免疫荧光结果显示，PAGly处理的MOVAS细胞中TNF和TNFR1的共定位增强，而AU预处理逆转了这一现象（图8D）。为进一步证实TNF-α在PAGln/PAGly诱导氧化应激中的作用，使用了TNF-α特异性抑制剂英夫利昔单抗。如图8E和F所示，英夫利昔单抗处理显著降低了EA.hy926细胞和MOVAS细胞中的ROS水平，这表明TNF-α与氧化应激增强之间存在相关性。接下来，同时使用AU和英夫利昔单抗来研究TNF-α在EA.hy926和MOVAS细胞中诱导氧化应激的作用。结果显示，AU和英夫利昔单抗均显著降低了TNF-α的水平-诱导的这些细胞中的ROS水平（图8G和H），这可能与sTNF-α和AU之间的结合有关。考虑到sTNF-α-TNFR1轴在ROS合成中的重要作用，得出结论，AU通过竞争性结合sTNF-α并阻止sTNF-α与TNFR1之间的相互作用，抑制了TNF-α诱导的氧化应激。
Discussion
全球心血管风险联盟整合的个人层面数据显示，女性和男性中分别57.2%和52.6%的首次心血管疾病病例，以及女性和男性中分别22.2%和19.1%的任何原因导致的死亡，可能归因于5个可改变的风险因素：身体质量指数、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇水平、吸烟以及糖尿病。心血管疾病患者还受到非传统风险因素的影响，这些风险因素包括代谢变化、荷尔蒙失衡以及炎症过程。值得注意的是，肠道菌群产生的代谢产物在调节心血管疾病中发挥着关键作用。PAGln被公认为一种微生物毒素，它是膳食蛋白质中Phe代谢的产物，是结肠中的副产物。Phe通过肠道菌群的酶活性转化为苯丙酮酸，随后通过2种不同的微生物途径转化为PAA。一种途径涉及苯基丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶催化苯乙酰辅酶A的形成，而另一种途径涉及苯丙酮酸脱羧酶催化苯乙醛的转化。此外，肠道细菌中的porA基因促进苯乙酸的产生。PAA被宿主肝肾酶吸收进入门静脉循环后，在人中主要与谷氨酰胺偶联形成PAGln，在啮齿动物中主要与甘氨酸偶联形成PAGly。
除了临床研究外，相关机制的研究表明，PAGln至少在一定程度上通过分离的人血小板研究中的α2A、α2B和β2肾上腺素受体增强了血小板活性。此外，其在动物模型中促进血栓形成的能力已在体内得到证实。β-受体阻滞剂卡维地洛的使用已被证明可以逆转这种促血栓形成效应。近期研究表明，PAGln对分离的雄性小鼠心肌细胞以及衰竭人类心脏的左心室肌肉中的β2AR（E122和V206位点）具有负向变构调节作用，但对β1AR没有这种作用。
研究结果支持CVDs存在一种涉及血管内氧化微环境的潜在机制。血管的主要结构细胞是内皮细胞和VSMCs。这些细胞与多种病理功能障碍有关，包括高血压、动脉瘤和动脉粥样硬化。有报道显示，牙龈卟啉单胞菌通过下调BMAL1的释放，进而激活CLOCK，从而磷酸化p65，进一步增强了NF-κB信号通路，增加HAECs中的氧化应激和炎症反应。一项先前的研究显示，PAGln通过NOX2和NF-κB（而非NOX4）在HAECs（血管内皮细胞）中参与氧化应激的调节。此外，PAGln还促进HASMCs中ROS的升高。在此研究中，发现PAGly显著增强了小鼠血管系统的氧化应激。此外，尽管PAGln暴露并未对小鼠EA.hy926细胞中的细胞存活率产生影响，但NOX2激活和ROS生成的证据是明显的。这种现象在PAGly刺激下的VSMCs中也观察到，这些细胞表现出NOX2激活和ROS生成。
杜仲是一种独特的中国药用植物，因其树皮、叶子、种子和雄花的药用和营养价值，常被称为“植物黄金”。杜仲在治疗骨质疏松症、高血压、肝脏保护以及其他领域具有显著的研究价值。此外，杜仲还表现出显著的抗炎、抗氧化、免疫调节和神经保护特性。宋代的文献记载了杜仲的使用。近年来，杜仲已被加工成超细粉末，成为一种新型的烘焙原料。此外，EUL已被用于生产健康产品，包括杜仲茶、鸢尾苷类化合物是EUL的主要活性成分，而AU是鸢尾苷类化合物中丰富且主要的成分。
在本研究中，利用网络药理学方法发现，AU在高血压、动脉粥样硬化和动脉瘤治疗中的主要生物学活性途径包括G蛋白偶联受体信号通路、cAMP信号通路、MAPK信号通路、cGMP-PKG信号通路等。这些结果表明AU具有抗氧化、抗炎、延缓衰老过程以及影响脂质代谢和动脉粥样硬化发展的能力。鉴于AU在调节氧化应激方面的重要作用，研究了AU对PAGln诱导血管氧化应激的影响。体外和体内研究结果表明，AU显著抑制血管细胞（包括内皮细胞和VSMCs）中ROS的产生，其机制是通过抑制NOX2的激活。随后，通过交叉AU与高血压、AU与动脉粥样硬化以及AU与动脉瘤治疗相关靶点的交叉，确定了5个共同的交集靶点。分子对接结果显示AU与TNF-α之间存在高结合能，这一结果随后通过DARTS实验得到验证。这些结果表明AU可能通过与TNF-α结合影响下游途径的激活。
TNF-α激活两种不同的受体亚型，即TNFR1和TNFR2。TNFR1的激活似乎是TNF-α产生有害效应的主要原因，而TNFR2受体则能够调节这种反应。在培养的ECs和VSMCs中，由TNF-α激活引起的ROS产生和炎症反应完全依赖于TNFR1。值得注意的是，TNFR1也可以被mTNF和sTNF激活，但主要是由sTNF激活，而TNFR2的激活主要依赖于mTNF的存在。有趣的是，两种TNF受体都以纳摩尔级别的亲和力与sTNF结合，但只有TNFR1信号通路被sTNF强烈且全面地诱导。对组织损伤的过度炎症反应会增加氧化应激的持续产生。为了进一步了解这一机制，生化分析证实PAGln促使EA.hy926细胞中sTNF表达升高，这与小鼠PAGly处理后血浆中观察到的sTNF水平一致。因此，研究重点是TNF-α-TNFR1通路。结果表明，AU能够与TNF-α结合，从而抑制TNF-α-TNFR1的相互作用。此外，观察到TNF特异性抑制剂英夫利昔单抗可抑制PAGln/PAGly诱导的EC和VSMCs中ROS的产生，这与AU或英夫利昔单抗暴露于重组TNF-α时ROS水平降低一致。
先前的研究表明，TNF-α和化疗协同作用，通过激活NADPH氧化酶来升高肿瘤中的ROS水平。NF-α被观察到能够迅速提高微血管内皮细胞中NADPH氧化酶的活性。此外，在培养的大鼠VSMCs中观察到TNF-α激活的O2–产生NADH氧化酶的时间和剂量依赖性增加。已证实TNF-α可提高NADPH氧化酶和超氧阴离子水平，从而引发氧化应激。NOX是一种多亚基蛋白复合体，它通过将电子从胞质NADPH转移至分子氧来产生超氧阴离子或H₂O₂。经典的NOX结构可分为2个膜相关亚基（NOX2和p22phox）和3个胞质亚基（p47phox、p67phox和p40phox）。G蛋白Rac也参与NOX途径。此外，新型小分子LMH001通过抑制NOX2的激活，能够抑制Ang II引起的HTN、主动脉壁炎症以及主动脉瘤发病率的过度ROS产生。此外，研究结果与之前的研究一致，这些研究指出AU通过抑制NOX2的激活来促进ROS的产生。上述结果证实了AU通过破坏TNF与TNFR1之间的相互作用来阻碍NADPH氧化酶和超氧阴离子释放的说法，从而导致了ROS水平的降低。
综合而言，当前的研究显示，AU可以抑制PAGln/PAGly引起的血管氧化应激，AU通过靶向sTNF-α并减少sTNF-α与TNFR1之间的相互作用来抑制NOX2的激活。这可能为植物膳食成分在血管健康中的作用提供一个新的理论基础。
Aucubin mitigates phenylacetylglutamine-induced vascular oxidative stress via targeting soluble TNF-α
Ning Chena,1, Wanjun Zhanga,1, Yuquan Weia, Chenghao Fua, Xinye Zhanga, Yuhang Shia, Haiyue Wangb, Zengning Lib,*, Yan Zhangc,d, Pin Lüa,*
a Cardiovascular Medical Science Center, Department of Cell Biology, The Key Laboratory of Neural and Vascular Biology, Ministry of Education, The Key Laboratory of Vascular Biomedicine of Hebei Province, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China
b Department of Nutrition, The First Hospital of Hebei Medical University, Hebei Key Laboratory of Nutrition and Health, Shijiazhuang 050023, China
c Hebei Key Laboratory of Forensic Medicine, College of Forensic Medicine, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China
d Hebei Food Safety Key Laboratory; Key Laboratory of Special Food Supervision Technology, State Administration for Market Regulation; Hebei Engineering Research Center for Special Food Safety and Health, Hebei Food Inspection and Research Institute, Shijiazhuang 050227, China
1 Both authors contributed equally.
*Corresponding author.
Abstract
Vascular oxidative stress serves as a pathological foundation for various vascular injury-related diseases, including atherosclerosis, hypertension, restenosis, and abdominal aortic aneurysms. Recent studies have indicated that intestinal flora-derived metabolites, especially phenylacetylglutamine (PAGln) and phenylacetylglycine (PAGly), may contribute to the promotion of thrombosis, heart failure, and other related conditions. Aucubin (AU), an iridoid glycoside, has been shown to exhibit anti-cardiovascular properties. Nevertheless, the precise role and underlying mechanisms by which AU mitigates PAGly-induced vascular injury remain poorly understood. Our results indicated that PAGln/PAGly promoted oxidative stress in vascular endothelial cells (ECs) and vascular smooth muscle cells (VSMCs) in vitro and in vivo. Network pharmacology suggest that AU may possess the capacity to regulate lipid and atherosclerosis, and reactive oxygen species (ROS) processes. We found that AU penetrated the blood vessels and mitigated oxidative stress induced by PAGln/PAGly. Mechanistically, combining the results from intersection analysis between the targets of AU and vascular diseases and molecular docking, we found that tumor necrosis factor (TNF) may be the potential target of AU. Further DARTS and molecular docking analysis demonstrated that AU bound to recombinant TNF-α, and AU could interact with multiple amino acid residues of TNF-α, including Asn-92 and Phe-144. Additionally, PAGly upregulated the level of soluble TNF-α (sTNF-α) in mouse VSMCs and plasma, and promoted the interaction between sTNF-α and TNF receptor 1 (TNFR1), whereas AU inhibited this interaction. Both AU and Infliximab, a specific monoclonal antibody of TNF-α, inhibit TNF-α-induced ROS production. In summary, our results revealed that TNF-α is a cellular target of AU, and the interaction between AU and sTNF-α may mitigate PAGln/PAGly-induced vascular oxidative stress by inhibiting the interaction of TNF-α-TNFR1.
Reference:
CHEN N, ZHANG W J, WEI Y Q, et al. Aucubin mitigates phenylacetylglutamine-induced vascular oxidative stress via targeting soluble TNF-α[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(6): 9250619. DOI:10.26599/FSHW.2025.9250619.
翻译： 罗敬（实习）
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片：摄图网
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