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Introduction

缺血缺氧性脑损伤（Hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）是新生儿中最常见的致残性疾病之一，其病理机制复杂，主要涉及氧化应激、线粒体功能障碍及细胞凋亡等过程。尽管“治疗性低温”已成为目前临床唯一认可的干预手段，但由于成本高、操作复杂且治疗窗口极窄，临床推广面临极大挑战。因此，开发一种安全、有效、适用于更广人群的新型干预策略，成为亟需解决的科研难题。

天然来源的功能性多肽，尤其是真菌来源的小分子肽，因其穿越血脑屏障的能力和生物安全性，成为近年来神经保护研究的热点。羊肚菌（Morchella importuna）是一种高营养价值的食药用真菌，富含多肽、多糖和多种生物活性成分。

本研究由黄文丽研究员（四川省农业科学院生物技术与核技术研究所）主导完成，其长期从事食药用真菌及天然产物功能成分的研究，尤其关注脑损伤相关疾病的干预机制。团队与重庆医科大学及马来亚大学等多家高校合作，首次从羊肚菌中分离出多肽MIP-15，并系统验证其在HIBD动物模型与原代神经元细胞模型中的神经保护作用。研究从多层面揭示了MIP-15的抗氧化及抗凋亡机制，为天然多肽类药物的开发提供了有力支撑。

图1 MIP-15的氨基酸序列
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图1 MIP-15的氨基酸序列

Results and Discussion

HIBD大鼠模型验证

在新生7 d龄SD大鼠中，研究团队通过Rice-Vannucci方法建立了缺血缺氧性脑损伤模型。结果显示，HIBD组大鼠出现明显脑水肿、脑梗死面积增加以及认知障碍等典型表现。当给予MIP-15多肽治疗后，脑水含量从61.18%下降至51.25%（P＜0.05），脑梗死体积从35.58%显著降低至12.89%（P＜0.01）。行为学测试进一步佐证：在平衡木实验中，大鼠运动协调能力明显恢复；在Morris水迷宫实验中，MIP-15组大鼠逃避潜伏期更短，目标象限停留时间延长，空间记忆能力得到显著改善。这一结果表明，MIP-15不仅减轻了大脑组织损伤，还有效恢复了认知功能。

图2 MIP-15对HIBD大鼠大脑形态及含水量的影响
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图2 MIP-15对HIBD大鼠大脑形态及含水量的影响

细胞机制解析

脑损伤发生的核心机制之一，是氧化应激下线粒体功能障碍，导致细胞走向不可逆的程序性死亡。为进一步揭示MIP-15的作用机制，研究团队在原代海马神经元缺氧复氧（OGD/R）模型中开展深入分析。实验发现，MIP-15在20～80 μmol/L浓度下均能提升细胞存活率，其中80 μmol/L效果最优。更关键的是，MIP-15显著改善了细胞的线粒体膜电位（MMP），阻止细胞色素c从线粒体释放到胞质，这是凋亡启动的重要信号。蛋白表达分析进一步显示：抗凋亡蛋白Bcl-2显著上调，促凋亡蛋白Bax显著下调；Caspase-3和Caspase-9（关键“执行者”）的剪切活化被明显抑制。这些证据证明，MIP-15通过精准阻断线粒体通路相关的细胞凋亡进程，从而有效保护了神经元不被死亡信号“牵走”。

图3 MIP-15对OGD/R海马细胞中凋亡基因及蛋白的影响
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图3 MIP-15对OGD/R海马细胞中凋亡基因及蛋白的影响

抗氧化能力提升

自由基过量是HIBD中氧化应激的重要来源。研究人员检测了大鼠脑组织中的多项氧化应激指标，发现HIBD组的抗氧化酶活性全面下降，包括T-AOC、GSH-Px、CAT和SOD等。令人欣喜的是，MIP-15能显著逆转这一趋势：GSH-Px活性提升至正常水平的80%以上（P＜0.01）；H₂O₂、iNOS、TNOS等促氧化物质含量均被显著抑制（P＜0.01）。这说明，MIP-15不仅能修复线粒体，还能调动机体自有抗氧化系统，打破自由基的恶性循环，为神经元争取生存空间。

Conclusion

这项研究首次揭示了食药用真菌羊肚菌中的天然多肽MIP-15在缓解新生儿缺血缺氧性脑损伤（HIBD）中的保护作用。通过动物行为学评估、脑组织病理观察以及细胞机制验证证实：1）MIP-15能够有效减轻脑水肿与梗死面积；2）明显改善空间学习与运动协调能力；3）通过调节线粒体凋亡通路和氧化应激水平，保护神经元免于凋亡。更值得关注的是，MIP-15是一条结构明确、来源天然、易于人工合成的小分子多肽。这意味着它具有良好的可复制性和开发潜力。相比传统神经保护药物，MIP-15具备以下三大优势：1）天然安全：源于可食用真菌，毒副作用低；2）机制明确：作用靶点集中于线粒体凋亡通路与抗氧化系统；3）潜力广泛：具备向成人脑卒中、脑创伤、认知障碍等拓展的可能性。未来，MIP-15是新生儿脑损伤干预药物开发的可选小分子。

01

第一作者

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熊川男 四川省农业科学院生物技术核技术研究所副研究员，长期从事天然活性成分的提取、分离与作用机制研究，聚焦脓毒症、缺血缺氧脑损伤等重大疾病的干预策略开发。主持四川省青年基金、四川省科协青年人才托举工程等项目8项，获得四川省科技进步三等奖1项。以第一发明人授权国家发明专利3项，发表论文20余篇。

02

通信作者

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黄文丽女 四川省农业科学院生物技术核技术研究所研究员，从事天然产物与合成生物学方向的研究，主要集中在大型真菌功能基因挖掘、代谢产物的开发和利用领域。获得四川省科技进步奖一等奖、三等奖各一项；获得国家授权发明专利6项；相关工作发表科研论文70余篇。

Neuroprotective effects of MIP-15 peptide from Morchella importuna against ischemic-hypoxic brain damage in rats

Chuan Xionga, Ping Lia, Qiang Luob, Chia Wei Phanc, Xin Jina, Wenli Huanga,*

a Biotechnology and Nuclear Technology Research Institute, Sichuan Academy of Agricultural Sciences, Chengdu 610061, China

b The Second Affiliated Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China

c Department of Anatomy, Faculty of Medicine, Universiti Malaya, Kuala Lumpur 50603, Malaysia

*Corresponding author.

Abstract

Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is a prominent cause of neuronal damage and neonatal death, and effective treatment strategies remain limited. In a prior investigation, we purified a novel peptide (designated MIP-15) from the rare mushroom Morchella importuna, demonstrating its notable free radical scavenging activity. Nevertheless, the potential neuroprotective role of MIP-15 in neonatal hypoxic-ischemic brain damage (HIBD) and its underlying mechanism remain elusive. The purpose of this study was to evaluate whether MIP-15 exerts neuroprotective effects by inhibiting the mitochondrial apoptotic pathway after HIBD. A HIBD model in 7-day-old (P7) rats was established by the Rice-Vannucci method to evaluate the effect of MIP-15 on the neurological damage severity and space cognitive ability of rats. Subsequently, an oxygen glucose deprivation/reoxygenation (OGD/R) model was established in rat primary hippocampal neurons to explore the mechanism of MIP-15 action. Both in vivo and in vitro data showed that MIP-15 markedly restored endogenous antioxidative activity, decreased brain water content, and ameliorated pathological abnormalities following HIBD. The spatial cognitive ability and motor function of HIBD rats were also repaired. Moreover, in primary hippocampal neurons after OGD/R, MIP-15 increased cell viability by inhibiting the mitochondrial-dependent apoptosis pathway, as manifested by stabilization of the mitochondrial membrane potential, prevention of the release of cytochrome c, upregulation of Bcl-2/Bax, and reduction in the triggering of caspase proteins. These data indicate that MIP-15 may have the potential to act as a neuroprotective agent.

Reference:

XIONG C, LI P, LUO Q, et al. Neuroprotective effects of MIP-15 peptide from Morchella importuna against ischemic-hypoxic brain damage in rats[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(6): 9250320. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250320.

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本文编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：摄图网

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