肢端黑色素瘤好发于足底、甲床等长期承受机械压力的部位，提示机械刺激很可能在其恶性转化与进展过程中发挥重要驱动作用。 细胞外基质（ ECM ） 作为肿瘤的 力学微环境，尤其是基质硬度 是调节组织形态发生和 细胞行为的关键物理信号。 然而， ECM 是否通过其 RGD 结构驱动机械信号调控细胞功能和组织重塑尚不清楚。
近日 ， 中国医学科学院 北京协和医院冷泠课题组 在Cell Reports Physical Science杂志 以封面文章的形式 发表了题为RGD-mediated biomimetic dynamic matrix stiffness signaling enable rapid 3D organoid formation的论文。本研究开发了一种无ECM的RGD功能化的羧甲基纤维素（ CMC-RGD ）水凝胶，通过精准调控其机械强度发现RGD介导的ECM-整合素和基质刚度之间的协同互作调控多种组织特异性类器官形成。基于此原理，研究开发了模拟机械力驱动肿瘤发展的肢端黑色素瘤的类器官模型，并成功应用于肿瘤药物的研发和评价。
研究首先利用羧甲基纤维素（ CMC ）作为骨架，通过共价 连接 RGD 多肽成功构建了具有生物活性的 CMC-RGD 水凝胶。通过精准调控 CMC 浓度实现了对水凝胶交联密度和硬度的调节。为了探究不同硬度水凝胶对 3D 类器官形成的影响，研究人员使用表皮细胞（ HaCaT ）、 原代 表皮干细胞 （ EpSCs ） 以及多种肿瘤细胞（ A375 黑色素瘤、 A549 肺癌、 M059J 胶质母细胞瘤）进行系统 性 评估 ，发现 RGD 功能化水凝胶通过提供力学信号调控组织特异性功能类器官的形成。 接着， 研究 者 深入 探究 了 RGD 与整合素的相互作用及 细胞的 力学感知信号通路 （ FAK/YAP ）， 发现包埋细胞的高效力学感知 不仅 需要细胞粘附基序与交联网络组分的耦合，还依赖于细胞粘附机制与水凝胶动态响应元件的精确结合。 研究进一步发现， 具有适中硬度的 RGD 功能化水凝胶能够通过 机械刚度 将力传导至 F-actin 组成的应力纤维中，从而向下游传递力学信号。
接下来， 研究 者 使用海藻酸钠和 I 型胶原复合 RGD 水凝胶来模拟肢端黑色素瘤组织中 ECM 纤维化诱导的力学 微 环境。结果显示，纤维化基质通过改变组织力学特性影响肢端黑色素瘤的发展。将 该类器官模型 应用于肢端黑色素瘤药物 的有效性评价， 对于黑色素瘤药物的开发和评估具有重要意义。
该研究强调了 ECM 的 RGD 结构作为重要的力学信号的配体，通过整合素 / 力学信号的机械传导途径，控制组织特异性类器官的命运和功能。 RGD 功能化、刚度可调的水凝胶是研究机械转导驱动的细胞发育和疾病进展的优秀仿生模型，为未来使用类器官进行高通量药物筛选提供了一种低成本策略。
本文通讯作者为 中国医学科学院北京协和医院 冷泠教授。第一作者为中国医学科学院北京协和医院冷泠课题组的博士研究生嵇秀娟，李晓慧和主管技师王雨捷。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2026.103283
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