Mol Psychiatry | 为什么抗抑郁药初期会加重焦虑？空间转录组解析 SSRIs 对中缝背核 5‑羟色胺神经元的调控机制|受体|抗抑郁药|神经元|神经肽|羟色胺|西汀|转录组

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs，如氟西汀/百忧解）是目前最广泛使用的抗抑郁药。但它们有一个棘手的临床问题：很多患者在服药初期的1-2周内，焦虑症状不仅没有缓解，反而加重了。这种现象被称为“早期焦虑恶化”，甚至可能增加自杀风险。

为什么抗抑郁药会先“致焦虑”再“抗焦虑”？这背后的大脑分子机制一直不清楚。

2026年5月15日，瑞典斯德哥尔摩大学生命科学实验室Iskra Pollak Dorocic团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究《Effects of SSRIs on the spatial transcriptome of dorsal raphe serotonin neurons》，首次利用空间转录组学和多重荧光原位杂交技术，系统解析了急性与慢性SSRIs对中缝背核（DR）5-羟色胺神经元的空间特异性分子调控。

研究发现，急性与慢性氟西汀处理会在DR中引发时序性、空间选择性的转录重塑，影响Htr1a、Pdyn、Trh等关键基因及Ras、MAPK等通路。其中，急性期Htr1a（5-HT1A自身受体）上调可能导致“负反馈”过度激活，从而暂时加重焦虑。

中缝背核的空间分子图谱

研究者用空间转录组学绘制了小鼠中脑及中缝背核（DR）的基因表达图谱。在全中脑范围内识别出13个分子特征不同的区域，并精准定位了DR。进一步放大DR区域，发现这里可以细分为6个5-羟色胺神经元亚群，分布在中线、腹侧、尾侧、外侧等不同位置。其中两个亚群尤其值得关注：中线区高表达Pdyn，外侧区高表达Trh。

因此，DR 不是单一神经元群体，而是由位置、功能不同的亚群组成的复杂区域。

SSRIs的时序性转录调控

团队设置急性（单次给药）、慢性（连续 22 天给药）氟西汀处理与对照组，用空间转录组学筛选差异表达基因。结果显示，两种处理均引发 DR 大量基因改变，富集于 Ras、MAPK、cAMP 信号及轴突导向通路。

关键基因 Htr1a 呈现急性上调、慢性下调的双相变化，与 5-HT1A 自身受体脱敏机制一致。网络分析找到多个调控枢纽基因，慢性处理整体下调轴突导向相关基因。神经元活性分析显示，慢性给药仅降低 DR 中线亚群活性，外侧亚群无明显变化，说明 SSRIs 对 DR 不同区域的调控存在空间选择性。

SSRIs如何调控DR神经肽的表达？

转录组发现 Pdyn、Trh 两种神经肽基因表达呈相反时序变化，研究用多重荧光原位杂交完成验证。

急性氟西汀显著上调 DR 中线区 Pdyn 表达，且提升其与 5 - 羟色胺神经元的共表达水平；慢性处理则逆转该趋势。Trh 则在急性处理无变化，慢性处理显著上调 DR 外侧区表达。两种神经肽在 DR 内空间分布分离、调控模式相反，且该调控无性别差异。同时证实，SSRIs 引发的 Bdnf 上调主要发生在非 5 - 羟色胺神经元。

因此，SSRIs对DR神经肽的调控具有空间选择性和时序特异性，且药物作用涉及多种细胞类型。

全文总结

本研究依托空间转录组学与多重荧光原位杂交，系统解析小鼠中缝背核 5 - 羟色胺神经元的空间分子异质性，明确急性与慢性氟西汀在该区域引发时序性、空间特异性的转录重塑，揭示 Htr1a、Pdyn、Trh 等关键基因及多条信号通路的调控规律，证实抗抑郁药在中缝背核的作用具有细胞亚型与空间区域选择性，为理解 SSRIs 延迟起效、早期不良反应的分子机制提供全新视角，也为抗抑郁药物研发提供精准靶点。

小编寄语：

如果你或你认识的人正在服用SSRI类药物（如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰），刚开始的1-2周感觉更糟，甚至更焦虑，可能是中缝背核正在经历分子重塑——Htr1a急性上调，负反馈暂时“锁死”了5-羟色胺系统。

坚持几周，当Htr1a表达下调、自身受体脱敏后，5-羟色胺系统会恢复平衡，焦虑才会真正开始缓解。这也是为什么抗抑郁药要至少吃4周才能判断是否有效。