来源：市场资讯
（来源：药事纵横）
病毒性传染病始终是全球公共卫生防控体系中难以根治的重大难题。相关公共卫生统计数据显示，2021年全球人口死亡案例中，病毒性传染病致死占比达12.8%，仅新冠肺炎、艾滋病等六种高发病毒，年度死亡人数便达到870万。
国内传染病监测数据同样凸显病毒疫病的防控压力，2024年法定传染病统计中，病毒性肝炎年度发病数突破139.1万例，艾滋病年度死亡人数接近两万人，狂犬病临床致死率常年维持在90%左右。体积微小的病毒依托寄生特性快速传播变异，长期威胁人群健康安全。
现阶段临床抗病毒干预手段，多依赖直接靶向病毒结构蛋白的治疗药物。这类药物主要通过抑制病毒聚合酶、蛋白酶等关键功能蛋白，阻断病毒在体内的复制增殖进程。但长期临床应用与病原监测发现，传统直接抗病毒药物存在明显短板，对潜伏感染状态或不依赖特有酶系的病毒作用有限；长期用药诱导病毒产生耐药突变，持续削弱临床药效；加之病毒天然高频变异特性，致使现有药物对新型变异毒株的广谱抑制能力大幅下降。
鉴于病毒变异迭代速度远超新药研发周期，行业研究开始转向全新研发思路。病毒必须依托宿主细胞完成复制、组装与释放全过程，全程劫持宿主细胞代谢通路与生物合成系统。在此背景下，宿主导向抗病毒治疗逐渐成为研发新方向，不再被动追踪变异病毒，而是通过调控宿主细胞关键功能蛋白与免疫信号通路，从宿主层面建立抵御病毒侵染的内在屏障。
溶质载体转运蛋白超家族在宿主-病毒互作机制中的作用，逐步受到结构生物学与药理学领域关注。该家族包含65个亚家族、逾450个功能成员，广泛表达于细胞膜与各类细胞器膜表面，承担机体营养物质摄取、离子稳态调控、代谢物外排等生理功能，是维持细胞内环境稳定的重要载体。伴随冷冻电镜技术的迭代升级，以往因结构复杂难以解析的SLCs家族，其分子作用机制逐步被阐明，在抗病毒靶点挖掘与新药研发中展现出巨大应用潜力。本文从病毒侵染入侵、天然免疫调控、抗病毒药物递送三个维度，梳理SLCs家族的作用机制，探讨下一代宿主靶向抗病毒药物的研发方向。
一、介导病毒侵染：SLCs 充当病原体入侵宿主的功能载体
病毒完成宿主感染的首要环节，是突破细胞膜屏障进入胞内。多数病毒不具备直接穿透细胞膜的能力，进化形成依托宿主膜转运蛋白入侵的侵染模式，通过模拟细胞天然配体结构，与SLCs家族蛋白特异性结合，借助细胞转运通路完成入胞过程。
1.1 SLC10A1介导嗜肝病毒特异性侵染
乙型肝炎病毒与丁型肝炎病毒是诱发慢性肝损伤、肝硬化及肝癌的主要诱因，全球慢性HBV感染人群规模约2.54亿。长期以来科研领域始终在探寻嗜肝病毒侵入肝细胞的特异性受体，后续研究证实，胆酸钠共转运多肽SLC10A1（NTCP）是介导HBV、HDV侵染肝细胞的高亲和力功能受体。
嗜肝病毒侵染肝细胞呈现有序的多步调控过程：病毒先以低亲和力结合肝细胞表面肝素硫酸盐蛋白聚糖完成初始附着；随后病毒包膜PreS1功能区与NTCP胞外结构域发生特异性高亲和力结合；形成的病毒-受体复合物经细胞内吞途径进入胞内；最终病毒完成脱壳释放遗传物质，启动感染进程。已有研究证实，NTCP可形成功能性同源二聚体，该寡聚化过程由NTCP与表皮生长因子受体EGFR的相互作用启动，抑制NTCP寡聚化能够有效阻断嗜肝病毒入胞通路。
依托NTCP的病毒侵染机制，相关抑制剂研发形成两条主流路线。多肽类药物模拟病毒与NTCP的结合位点，通过竞争性占据受体结合区域阻断病毒吸附入胞。其中布乐韦肽参考欧洲主流A/D基因型HBV的PreS1序列设计，由47个氨基酸构成线性脂肽结构，已完成Ⅱ期临床研究并在欧洲附条件上市；针对国内及亚洲高发C基因型HBV研发的贺普拉肽，通过优化脂肽螺旋结构与连接区段，提升与NTCP的结合亲和力，Ⅲ期临床数据显示其兼具阻断病毒入侵、延缓肝纤维化进展的双重作用。
口服小分子抑制剂以NTCP胆汁酸转运功能为干预靶点，通过干扰蛋白天然生理转运活性，间接阻断病毒侵染，代表化合物包括ABI-6250、AB-1659等。尽管病毒结合位点与胆汁酸转运功能域存在重叠，小分子药物研发更侧重优化口服生物利用度与长期用药安全性，更适配基层普及治疗需求。
1.2多类SLC成员被病毒劫持充当侵染受体
除NTCP之外，多个SLCs亚型被不同病毒利用作为跨膜入侵载体。SLC7A1（CAT1）可特异性识别牛白血病病毒包膜糖蛋白，介导病毒进入宿主细胞；SLC1A5（ASCT2）作为钠依赖性中性氨基酸转运载体，早期即被证实为逆转录病毒功能性受体，2024年冷冻电镜解析结果，进一步明确逆转录病毒与胎盘蛋白竞争结合ASCT2的分子机理。
葡萄糖转运蛋白SLC2A1（GLUT1）不仅是人类T淋巴细胞白血病病毒的包膜结合受体，后续研究还发现，该蛋白可与丝状病毒糖蛋白发生相互作用，对埃博拉病毒的侵入过程产生抑制效应，为丝状病毒防控提供了新的靶点思路。
1.3 SLC35家族通过修饰调控辅助病毒侵染进程
部分SLCs亚型不直接作为病毒受体，而是通过调控细胞糖基化、硫酸化修饰过程，为病毒侵染创造有利条件。武汉大学相关团队研究表明，SLC35B2在肠道病毒71型感染进程中具备双重调控作用，一方面将活化硫酸盐转运至高尔基体，促进硫酸乙酰肝素硫酸化修饰，增强病毒与细胞表面的吸附结合能力；另一方面调控受体蛋白SCARB2酪氨酸硫酸化水平，干预病毒内吞与胞内释放效率。
SLC35A1主要负责转运CMP -唾液酸，直接决定细胞膜表面唾液酸类受体的表达丰度，间接影响流感等以唾液酸为侵染位点病毒的感染效率。现阶段针对该家族靶点的特异性抑制药物尚未见公开报道，但其分子调控机制，为抗病毒靶点拓展提供了全新研究方向。
表1.临床前或临床在研SLC10A1抑制剂
二、调控天然免疫：SLCs 参与宿主免疫通路的双向调控
病毒侵入宿主后会触发机体天然免疫应答，而SLCs家族深度参与免疫信号通路的传导调控，呈现明显的双向作用特征。既可以通过激活免疫通路强化抗病毒应答，也可被病毒胁迫调控免疫抑制通路，协助病原体实现免疫逃逸。
2.1正向激活免疫通路：SLC19A1调控cGAS-STING信号轴
SLC19A1又称还原叶酸载体，传统认知中仅负责细胞叶酸转运代谢。近年研究颠覆了原有认知，证实该蛋白还可转运哺乳动物内源环二核苷酸类信号分子。
cGAS-STING通路是机体感知胞内病原核酸、启动抗病毒免疫的核心通路，2’3’-cGAMP是通路激活的关键第二信使。当细胞膜受损或病毒入侵时，胞外游离的2’3’-cGAMP可经SLC19A1转运进入胞内，激活非经典STING信号通路，诱导Ⅰ型干扰素分泌释放，放大天然免疫应答强度，有效抑制单纯疱疹病毒等DNA病毒的胞内复制。
目前以SLC19A1为直接靶点的特异性抗病毒新药仍处于基础研究阶段，但老药新用已展现应用潜力。柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤等已上市免疫调节剂，虽不直接靶向SLC19A1，但其免疫调控与代谢干预活性，对HIV-1、新冠病毒、戊肝病毒均表现出一定抑制效果。同时2’3’-cGAMP等天然底物的功能验证，也为开发SLC19A1特异性激动剂提供了分子设计依据。
2.2介导免疫逃逸：SLC25A23干扰MAVS抗病毒信号传导
与正向免疫调控作用不同，线粒体溶质载体SLC25A23易被RNA病毒利用，成为削弱宿主免疫应答的关键因子。该蛋白主要调控线粒体内ATP-Mg平衡与钙离子稳态，参与线粒体生理功能维持。
RNA病毒侵染宿主后，胞内RIG-I样受体识别病毒RNA序列，激活线粒体外膜MAVS蛋白。MAVS需与E3泛素连接酶Trim31结合，经泛素化修饰发生聚集，进而启动下游级联反应，诱导干扰素产生以清除病毒。SLC25A13可与Trim31直接结合，通过竞争性结合方式阻碍MAVS与Trim31的相互作用，抑制MAVS泛素化聚集，阻断下游抗病毒免疫信号传导，削弱炎症应答反应，助力病毒实现胞内免疫逃逸。
细胞模型实验显示，敲除SLC25A23基因后，水泡性口炎病毒感染诱导的Ⅰ型干扰素表达水平显著上调。研发靶向SLC25A23的小分子抑制剂或蛋白降解剂，可解除其对免疫通路的抑制作用，恢复宿主天然免疫抗病毒能力，是极具潜力的新型干预策略。
表2.正在研究或已上市的SLC19A1激动剂/抑制剂
2.3调控免疫代谢：SLC13A3参与免疫代谢物转运
衣康酸是巨噬细胞活化后分泌的重要免疫代谢物，能够调控干扰素表达与炎症反应强度。SLC13A3作为钠依赖性二羧酸转运蛋白，是介导衣康酸跨膜转运的关键载体。
现阶段尚无直接实验证据证实SLC13A3具备直接抗病毒活性，但从免疫代谢调控逻辑分析，该蛋白可通过调控胞内外衣康酸浓度稳态，间接影响机体抗病毒免疫应答强度。这一作用模式，为抗病毒免疫代谢机制研究与靶点筛选开辟了新的探索方向。
三、介导药物跨膜转运：SLCs决定抗病毒药物胞内递送效率
具备高效抗病毒活性的化合物，若无法顺利穿透细胞膜进入靶细胞，便难以发挥临床药效。SLCs家族作为机体重要的跨膜转运体系，直接参与抗病毒药物的吸收、胞内转运与组织分布，是决定药物生物利用度与作用效率的关键因素。
3.1 SLC28/29家族主导核苷类药物跨膜转运
核苷类似物是临床应用最广泛的抗病毒药物类别，这类化合物的胞内递送高度依赖SLC28、SLC29两大转运家族。SLC28家族以主动转运方式完成底物摄取，SLC29家族多参与被动扩散转运，两类家族协同配合，保障核苷类药物的跨膜吸收。
SLC28A3（CNT3）底物识别范围广、转运活性强，在抗病毒药物递送中占据核心地位。冷冻电镜结构研究证实，该蛋白可高效识别并转运瑞德西韦、莫努匹拉韦、利巴韦林等广谱抗病毒药物。SLC28A1则主要介导齐多夫定、拉米夫定等抗逆转录病毒药物的胞内摄入。
SLC29家族形成广泛的药物转运网络，SLC29A1参与利巴韦林、齐多夫定的跨膜运输，SLC29A2、SLC29A3对HIV抗病毒药物及多种核苷类似物均具备转运功能，支撑了多数临床经典抗病毒药物的胞内递送。
3.2其他SLC亚型的协同转运作用
除核苷转运家族外，多个SLCs亚型参与抗病毒药物的协同转运。SLC22家族成员SLC22A2、SLC22A3、SLC22A5，负责恩替卡韦、替诺福韦等一线抗乙肝药物的胞内转运与组织分布。SLC15家族PEPT1、PEPT2主要介导肽类前药转运，可高效摄取伐昔洛韦、缬更昔洛韦等抗病毒前体药物，同时参与齐多夫定、利巴韦林的跨膜递送。
该类转运机制为药物结构优化提供了重要思路，可依据SLCs家族底物识别特征，对药理活性优异但膜通透性较差的先导化合物进行结构修饰，设计适配特定SLC亚型识别的前药分子。借助转运蛋白的靶向递送特性，提升药物在感染细胞内的富集浓度，突破传统药物膜通透性不足、药效受限的瓶颈。
四、结语
总的来说，在病毒侵染入侵、天然免疫调控、药物跨膜递送三大生理进程中，溶质载体超家族展现出多重生物学功能，成为连接病毒、宿主与抗病毒药物的关键枢纽。以SLCs为靶点的宿主导向治疗，不仅能够规避传统抗病毒药物耐药性高发的缺陷，还有望实现跨毒株、跨病种的广谱抗病毒干预价值。
从基础机制研究走向临床成药应用，靶向SLCs的抗病毒研发仍面临诸多现实挑战。SLCs家族广泛参与机体正常生理代谢，各亚型底物存在交叉识别特性，药物干预易引发脱靶效应与未知毒副作用；多数SLCs高分辨率三维结构解析不足，制约了基于蛋白结构的精准药物设计；高通量靶点筛选与化合物优化体系仍有待完善；免疫通路调控高度精密，以SLC19A1介导的STING通路为例，如何在增强抗病毒免疫与避免过度炎症反应之间寻求平衡，仍是研发过程需要攻克的难点。
突破现有研究瓶颈，需要结构生物学、病毒学、药理学、人工智能多学科交叉融合。依托冷冻电镜解析更多SLCs亚型精细三维结构，结合AI分子模拟辅助药物精准设计，从药理学与药代动力学层面优化化合物的靶向选择性与安全窗口。同时探索多靶点联合干预方案，将SLCs靶向药物与传统抗病毒药物联用，发挥协同增效作用。
病毒变异进化具备高度不确定性，但宿主细胞生理调控机制相对保守稳定。靶向SLCs调控宿主抗病毒功能，精准抓住了病毒与宿主互作的核心靶点。随着对溶质载体超家族分子机制研究的持续深入，未来将会有更多新型宿主靶向抗病毒药物进入临床研发阶段，为病毒性传染病防控提供全新的治疗方案与理论支撑。
参考文献：
1.Zhao WN, Wang X, Han LF, . SLC13A3 is a major effector downstream of activated β-catenin in liver cancer pathogenesis[J]. , 2024, 15: 7522.
2.Ritchie C, Cordova AF, Hess GT, . SLC19A1 is an importer of the immunotransmitter cGAMP[J]. , 2019, 75(2): 372-381.e5.
3.Pajor AM. Sodium-coupled dicarboxylate and citrate transporters from the SLC13 family[J]. , 2014, 466(1): 119-130.
4.Stecula A, Schlessinger A, Giacomini KM, . Human concentrative nucleoside transporter 3 (hCNT3, SLC28A3) forms a cyclic homotrimer[J]. , 2017, 56(27): 3475-3483.
5.Kumar A, Hooda P, Puri A, . Methotrexate, an anti-inflammatory drug, inhibits Hepatitis E viral replication[J]. , 2023, 38(1): 2280500.
6.Hadley B, Litfin T, Day CJ, . Nucleotide sugar transporter SLC35 family structure and function[J]. , 2019, 17: 1123-1134.
7. The SLC transporter in nutrient and metabolic sensing, regulation, and drug development.Journal of Molecular Cell Biology, 11(1), 2019, 1–13, https://doi.org/10.1093/jmcb/mjy052
作者：栗雅，主要从事药物质量控制与分析检测等方面工作。
热门跟贴