Cell Stem Cell：铁死亡影响衰老过程中的神经发生和记忆功能|cell|体细胞|易感性|海马汽车|神经元|记忆

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

成年期海马神经发生，是指终身持续生成新神经元的过程，这是一种在大多数哺乳动物物种中进化保守的机制，对学习和记忆至关重要。目前普遍认为，人类成年个体的海马体中也存在神经发生。

在成年神经发生过程中，神经前体细胞（NPC）分裂产生新生神经元，这些新生神经元随后成熟，并功能整合到已有的神经环路中。这些新生神经元在功能上与原有的成熟神经元不同，参与特定的学习和记忆过程。然而，大多数新生细胞在成熟之前会通过程序性细胞死亡被清除。这种细胞生成与死亡之间精细调控的平衡形成了“神经发生储备”，即一群可随时响应促神经发生刺激（例如运动或丰富环境）的前体细胞，从而促进成年神经发生，增强学习和记忆能力。其中，凋亡仅占神经前体细胞死亡的一小部分，因此成年神经发生的主要调控通路至今仍未明确。

2026 年 5 月日，昆士兰大学的研究人员在Cell Stem Cell上发表了题为：Ferroptosis susceptibility in hippocampal neural precursor cells influences neurogenesis and memory across aging 的研究论文。

该研究表明，海马神经前体细胞的铁死亡敏感性影响衰老过程中的神经发生和记忆功能。

该团队近期的一项研究发现，成年神经发生受到硒转运的影响。值得注意的是，硒是铁死亡（Ferroptosis）的关键调控因子，而铁死亡是一种非凋亡性、不依赖 caspase-3 的新型细胞死亡方式，其主要调控节点为含硒抗氧化酶——谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），它通过清除细胞膜上的脂质过氧化物，是防止细胞发生铁死亡。在大脑中，铁死亡被认为与多种神经退行性疾病中的神经元细胞死亡相关。然而，铁死亡研究中最紧迫的未解问题之一是：铁死亡是否具有真正的生理功能，还是仅仅是一种在疾病状态下被激活的细胞脆弱性通路。

在这项最新研究中，小鼠海马神经前体细胞（NPCs）相较于分化程度更高的神经元群体，表现出对铁死亡应激更高的敏感性特征。我们进一步证明，通过药物或病毒介导的方式抑制该通路，可改善老年动物的海马相关学习和记忆能力，这支持了NPCs对铁死亡应激的易感性，并鉴定出一条可靶向干预以延缓认知衰退的潜在治疗通路。

成年海马神经发生会随年龄的增长而下降，但调控神经前体细胞（NPC）存活和谱系进展的应激通路仍不完全清楚。

在这项最新研究中，研究团队探索了铁死亡相关脆弱性是否参与调控海马神经前体细胞及其子代细胞。

研究团队通过体外实验、转录组分析以及体内遗传和药理干预，发现神经前体细胞（NPC）相较于更成熟的海马神经元，表现出对铁死亡应激更高的易感性特征。研究团队进一步证明，降低 GPX4 或增加铁死亡应激，会损害与神经发生相关的细胞和行为表型，而使用铁死亡抑制剂 liproxstatin-1 来抑制铁死亡，则能够改善老年小鼠的海马相关学习和记忆能力。这些发现支持了 NPC 对铁死亡应激的易感性，并鉴定出一条可靶向干预以延缓认知衰退的潜在治疗通路。