肝细胞肝癌（以下简称肝癌）是全球高发恶性肿瘤之一，我国每年新发肝癌病例约占全球新增病例总数的 半数【1】。目前，手术切除仍是肝癌临床治疗的首选方案，但患者即便接受根治性切除手术，术后5年复发率仍高达70%，大幅制约临床治疗效果【2】。居高不下的复发率不仅加大了肝癌临床诊疗难度，也是造成患者远期预后不良的核心关键。现有大量研究证实，肿瘤微环境在肝癌发生、进展过程中扮演关键角色，但肿瘤浸润树突状细胞（DC） 介 导肝癌复发的具体分子机制尚未阐明，且肿瘤浸润树突状细胞关键亚群与动态变化的肿瘤微环境之间复杂的双向交互调控机制仍有待深入挖掘。因此，系统解析肝癌微环境中树突状细胞的异质性、关键亚群的功能可塑性及细胞间动态互作关系，对开发精准化新型肝癌免疫治疗策略具有重要临床价值与科研意义。
近日，复旦大学附属中山医院孙云帆教 授团队、郭玮教授团队联合西南华大生命科学研究院吴靓教授团队，在Advanced Science在线发表题为Tumor-infiltratingmregDCsrestrain anti-tumor immunity in early relapse HCC的原创性研究成果。该研究证实，复发肝癌微环境中特异性浸润一类兼具成熟迁移特性、高表达免疫调节分子的树突状细胞亚群（mregDC），且该亚群能够重塑肿瘤微环境，介导复发肝癌发生免疫逃逸。
研究人员依托多组学数据分析结合系统性机制验证，明确复发肝癌内浸润的 mregDC 可通过CCL20-CCR6信号轴，特异性募集CD161⁺CD8⁺T细胞。既往研究已证实，该类T细胞可在复发肝癌微环境中异常富集，是导致T细胞免疫杀伤功能失活、诱发肝癌早期复发的重要诱因【3】。本研究进一步发现， mregDC 与CD161⁺CD8⁺T细胞可聚集形成具有空间特征的特异性细胞簇；CD161⁺CD8⁺T细胞能够大量分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α），通过TNF-TNFR2通路激活非经典 NFκB 信号通路，诱导成熟 DC 向 mregDC 分化，最终形成持续维持免疫抑制微环境的正反馈调控环路。动物模型实验结果表明，在 mregDC 高浸润肝癌小鼠模型中，TNFR2联合PD-L1双重阻断方案的抑瘤效果，显著优于PD-L1单药治疗。此外，该研究还证实 mregDC 与具备骨髓来源抑制细胞（MDSC）样免疫抑制表型的FCN1⁺单核细胞亚群存在紧密细胞互作，从多维度揭示了 mregDC 的免疫抑制调控机制。
综上所述，本研究首次阐明复发肝癌中由 mregDC 与CD161⁺CD8⁺T细胞协同构建的免疫抑制调控网络，证实TNFR2可作为靶 向髓系细胞 的肝癌免疫治疗潜在靶点，为肝癌复发机制研究、复发防控及精准免疫治疗方案研发提供了全新靶点与科学思路。
本文共同通讯作者为复旦大学附属中山医院孙云帆教授、郭玮教授与西南华大生命科学研究院吴靓教授，张泽凡博士、丁琳博士、钟裕博士、冯浩康博士、黄凌龙博士为本文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.75695
制版人：十一
参考文献
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer JClin.2021 ;71 (3):209-249.
[2] EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.JHepatol2018 ;69:182 -236.
[ 3 ] Sun Y, Wu L, Zhong Y, Zhou K, Hou Y, Wang Z, et al. Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma.Cell2021 ;184 .
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