Nat Cell Biol | 张惠媛/胡洪波/戴伦治团队合作揭示H3K23ac表观修饰调控Meg3⁺造血干细胞谱系命运并驱动免疫衰老|亚群|免疫|张惠媛|戴伦治|细胞|胡洪波|蛋白|谱系

造血干细胞（HSCs）是维持机体终身造血与免疫稳态的核心细胞群。随着年龄增长，HSCs出现显著的谱系分化失衡，表现为髓系与巨核细胞分化增强，而淋巴细胞生成能力下降，并进一步导致免疫功能衰退、慢性炎症加剧以及多种年龄相关疾病风险升高。尽管HSC衰老及其谱系偏移现象已被广泛认识，但驱动这一过程的关键细胞亚群及其表观遗传调控机制仍缺乏系统解析。

2026年5月26日，四川大学华西医院、生物治疗全国重点实验室张惠媛教授、胡洪波研究员及戴伦治研究员团队在Nature Cell Biology上发表了题为Epigenetic programming by H3K23ac defines lineage fate ofMeg3+haematopoieticstem cells and drives immune ageing的研究论文。该研究围绕衰老HSC谱系失衡这一核心问题，系统揭示了Meg3+-HSC亚群在免疫衰老中的关键作用，并阐明炎症信号诱导的H3K23ac表观编程通过TRIM24-PU.1驱动巨核/髓系偏向的新机制。

研究团队首先利用单细胞转录组测序，系统解析不同HSC亚群的分子特征与谱系分化潜能。分别命名为Meg3+-、Pf4+-、Clec4d+-、Pebp1hi-、Rhd+Mtd2hi-

和Rhd+Mtd2lo-HSC。结合多组学整合分析和HSC移植等功能实验，研究团队发现Meg3+-HSC位于造血发育层级顶端，具有较强的自我更新能力和多向分化潜能。Meg3+-HSC位于造血发育层级顶端，并可通过CD150hiSca1hiCD24hi CD201+CD9+CD63+ LT-HSCs的表面标记组合进行识别。进一步结合多组学整合分析和HSC移植等功能实验，研究团队发现，年轻Meg3+-HSC具有稳定的长期重建能力，并能够产生相对均衡的多谱系造血输出；与之相比，中年Meg3+-HSC数量显著扩增，但功能状态发生衰退，表现为自我更新能力下降，并呈现明显的巨核/髓系分化偏向。

为进一步解析衰老Meg3+-HSC发生谱系失衡的分子机制，研究团队开展了微量蛋白组学与乙酰化修饰组学分析。结果显示，组蛋白乙酰化修饰H3K23ac在中年Meg3+-HSC中显著升高，并参与调控巨核/髓系分化相关基因的表达。机制研究表明，IL-1等炎症相关信号活化p65/RELA，后者与蛋白乙酰转移酶KAT6A结合并将其招募到特定基因的启动子区域，从而特异性增加靶基因的H3K23ac修饰水平。在此基础上，H3K23ac进一步通过阅读器蛋白TRIM24招募转录因子PU.1，上调巨核及髓系分化相关基因。

更为重要的是，研究团队不仅解析了这一机制，还对其干预可行性进行了验证。通过小分子药物IACS-9571，或引入TRIM24的F979A/N980A位点突变干扰H3K23ac与TRIM24之间的相互作用，均可显著减少PU.1入核，从而降低其转录活性。体内外实验表明以上策略均可有效逆转衰老HSC的谱系失衡，并减少IL-1α、TNF-α等炎症因子水平。上述结果提示，H3K23ac-TRIM24-PU.1调控网络不仅是免疫衰老发生的重要机制基础，也具有潜在干预价值，为未来靶向调控免疫衰老提供了新的治疗策略方向。

图2 研究机制示意图

综上所述，该研究系统揭示了Meg3+-HSC在衰老过程中发生的关键表观遗传重编程事件，提出“炎症信号-H3K23ac-TRIM24-PU.1”调控网络是驱动HSC谱系失衡的重要分子机制。该发现不仅深化了对HSC谱系命运决定与免疫衰老发生机制的理解，也为延缓免疫系统衰老及干预慢性炎症提供了新的理论基础和潜在靶点。

该研究由四川大学华西医院张惠媛教授，胡洪波研究员以及戴伦治研究员共同指导；四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室博士后魏霓、詹惠文，博士研究生邓禹君、刘敏以及硕士研究生肖尧为共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01960-6

制版人：十一

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