肿瘤细胞在高速增殖过程中产生大量乳酸，这种代谢废物不仅是肿瘤微环境的标志物，更是一种重要的信号分子。近年来，科学家发现乳酸能够通过“乳酸化”这种蛋白质修饰方式调控基因表达和细胞功能。免疫检查点PD-L1是肿瘤免疫治疗的关键靶点，其蛋白稳定性受到磷酸化、泛素化、糖基化等多种修饰的精细调控。然而，PD-L1是否存在乳酸化修饰，以及这一修饰如何影响肿瘤免疫逃逸，此前尚不清楚。
2026年5月27日，国际知名期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为“Lactylation of PD-L1 by a lactyltransferase HAT1 dictates its protein stability and tumor immune evasion”的研究论文。该研究由南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）贾雪梅教授、季晨博教授，以及东南大学生命科学与技术学院高山教授团队合作完成。研究首次鉴定出组蛋白乙酰转移酶HAT1作为乳酸转移酶，催化免疫检查点PD-L1发生乳酸化修饰，从而稳定PD-L1蛋白、促进肿瘤免疫逃逸。
研究团队通过质谱分析鉴定出PD-L1胞外段的K75和K178两个赖氨酸位点是乳酸化的关键修饰位点，且这两个位点在多种物种中高度保守。通过蛋白质相互作用质谱筛选，他们发现HAT1是直接结合并催化PD-L1乳酸化的酶。分子对接和微量热泳动实验证实，HAT1能够以乳酰辅酶A为底物，与PD-L1特异性结合并完成乳酸化修饰。值得注意的是，HAT1主要定位于细胞质，能够进入内质网腔，优先识别已经发生糖基化的PD-L1，而对未糖基化的PD-L1结合能力显著减弱。进一步的机制研究表明，K75和K178位点的乳酸化修饰保护PD-L1免受内质网相关降解途径（ERAD）中E3泛素连接酶HRD1介导的泛素化降解，从而促进PD-L1从内质网向高尔基体的正确运输，最终增加PD-L1在细胞膜上的表达量。
在功能实验中，研究人员构建了PD-L1乳酸化缺陷的2KR突变体（K75R/K178R）。在卵巢癌小鼠模型中，敲除HAT1或表达2KR突变体均能显著抑制肿瘤生长和腹水形成，同时恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，表现为干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和颗粒酶B分泌增加。更重要的是，研究团队设计了一组靶向HAT1-PD-L1相互作用的穿膜肽，其中pep2能够有效阻断二者结合、降低PD-L1乳酸化水平，并在人源化小鼠模型中与抗PD-1抗体产生协同抗肿瘤效果。临床样本分析显示，卵巢癌和肾癌患者肿瘤组织中K75和K178乳酸化水平显著高于癌旁组织，且与PD-L1表达量、乳酸浓度以及肿瘤临床分期呈正相关；对抗PD-1治疗无响应的患者肿瘤组织中HAT1表达水平更高。
该研究首次揭示HAT1作为乳酸转移酶的非经典功能，拓展了人们对蛋白质乳酸化修饰调控网络的认识。更重要的是，它阐明了乳酸代谢与肿瘤免疫检查点稳定性之间的直接分子联系——肿瘤微环境中的乳酸通过HAT1介导的PD-L1乳酸化，帮助肿瘤细胞逃避T细胞攻击。靶向HAT1-PD-L1相互作用或直接阻断乳酸化位点，有望成为逆转免疫治疗耐药的新策略，为提高免疫检查点抑制剂疗效提供了潜在的联合治疗靶点。
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