NewLimit 是一家位于美国南旧金山的抗衰老生物技术公司，正在开发一种肝脏重编程疗法。为了测试候选药物对老年肝脏的修复效果，他们采用了美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism，NIAAA）的酒精性肝损伤模型，让小鼠连续 11 天以酒精作为唯一热量来源。
有一天，一个研究助理从动物房上楼，告诉 CEO Jacob Kimmel 一件没人预料到的事：老年小鼠全部翻身昏睡，年轻小鼠照常活动。Kimmel 下楼发现结果确实一目了然，老鼠要么四脚朝天不省人事，要么正常跑动，完全没有中间状态。此前几乎没有文献记录过这个年龄依赖的“宿醉”表型，因为很少有人在昂贵的老年鼠身上做酒精实验。
出现这种结果，是因为这批老年小鼠中有一部分在实验前接受了 NewLimit 的 mRNA 疗法。接受治疗的那组表现与年轻鼠一致，没有宿醉反应，效果持续数周。在更严格的反复酒精灌注模型中，未经治疗的老年鼠大多死亡，而只接受过单次给药的老年鼠，数月后存活率仍然显著更高。Kimmel 说，这大概是他职业生涯中唯一一次不需要仪器测量、不需要统计分析就能看出差异的实验。
最近，这家公司宣布完成 4.35 亿美元 C 轮融资，由 Peter Thiel 创立的 Founders Fund 领投，Thrive Capital、Greenoaks、Quiet Capital 新进，老股东 Kleiner Perkins、Eli Lilly Ventures、Valor Equity Partners，以及 Nat Friedman 和 Daniel Gross 等继续跟投。投后估值约 31 亿美元，是一年前 B 轮的 3 倍多。
这是过去一年里的第三笔融资。2025 年 5 月，Kleiner Perkins 领投了 1.3 亿美元 B 轮；10 月，NewLimit 又补了一笔 4,500 万美元。当时，管理层的判断还是需要好几年才能做出进入临床的药物。Kimmel 后来对 Fierce Biotech 说，2025 年底，一个候选分子的数据远超预期，整个临床时间表因此被推前。公司现在计划 2027 年把第一款药送进人体试验。
把长寿当成可投资的生意，是近几年硅谷财富的一个流向。Sam Altman 给 Retro Biosciences 投了 1.8 亿美元，后者最近估值 18 亿美元；2022 年成立、据报与 Jeff Bezos 有关的 Altos Labs，起步就拿了约 30 亿美元。NewLimit 这轮过后，估值已经超过 Retro。
不是山中因子
和许多长寿科技的故事一样，NewLimit 要解决的核心问题，也要从 2012 年的诺贝尔奖讲起。
日本科学家山中伸弥发现，只要激活 4 个特定的转录因子（transcription factor，TF），就能把成体细胞退回胚胎干细胞状态。这个过程同时逆转了细胞的年龄和类型。日本一个团队已经将这套流程重复了 56 次，每次都能从重编程后的细胞培育出寿命正常的完整动物，说明衰老在表观遗传层面是可逆的。
问题出在治疗场景中。如果让肝脏细胞全部退回干细胞状态，结果会是肿瘤，而不是年轻的肝脏。在动物实验中，有益剂量和致死剂量之间的窗口不到 2 倍。Kimmel 在播客中打过一个比方：一片 Tylenol 稍有改善，两片 5 天致死，这不是一个能上市的药物。
NewLimit 的核心假设是，山中因子之外存在其他转录因子组合，能够只逆转细胞年龄，而不改变细胞类型。2021 年，Coinbase CEO Brian Armstrong、前 GV 合伙人兼生物工程师 Blake Byers，以及计算生物学家 Jacob Kimmel 创立了这家公司。Kimmel 此前在 Alphabet 旗下的长寿研究机构 Calico 工作，现在担任 NewLimit CEO 兼总裁。
2023 年，实验室开始正式运转。核心方法是高通量筛选实验加人工智能（AI）预测的闭环。Kimmel 称，他们测试过的转录因子组合数量，据他所知超过全球其他同类团队的总和，已公开的有效载荷（payload，即一组转录因子）都在 1 到 10 个基因之间。
肝脏先行
在几条已有的实验管线中，第一个跑出结果的是肝细胞管线。
肝细胞在药物递送上有一个天然优势：肝脏的功能就是从血液中摄取脂肪，而 NewLimit 的药物正是用脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）包裹编码转录因子的 mRNA。静脉注射后，LNP 自然富集于肝脏。这套递送技术在基因编辑领域已经有 10 多年人体使用记录，安全性数据现成。整个输注过程约 20 分钟。
宿醉消失是最直观的结果，但更关键的数据来自人源化肝脏小鼠。这种小鼠没有免疫系统，肝脏中生长的是移植进去的人类肝细胞。NewLimit 最早就是在这套体系里发现了那组转录因子的效果，然后在普通小鼠的酒精模型中做了跨物种验证。Kimmel 说，每做一个后续实验，信心就强一分。这种从人源化模型到动物疾病模型的正向传导，是公司敢于把临床时间表提前数年的核心依据。
2027 年的人体试验大概率在澳大利亚进行。I 期临床试验会招募有一定程度脂肪性肝病、但病情不严重的患者。Kimmel 称，约 40% 的人群有一定肝脂肪堆积，因此潜在入组人群并不罕见。他的长期设想是把给药方式从静脉输注改为皮下注射笔，类似 GLP-1（glucagon-like peptide-1，胰高糖素样肽-1）药物司美格鲁肽的使用方式，但目前皮下递送 LNP-mRNA 的技术尚不成熟。
修复肝脏听上去只和酗酒者有关，但实际适用人群远大于此。美国每年约 3 万人死于酒精性肝病，约 2% 的人口有不同程度的酒精相关肝病，这还没有算高脂饮食导致的脂肪肝。60 岁以上人群中约一半会出现代谢综合征，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病，肝脏的衰老在其中扮演重要角色。
来自肝移植的临床数据提供了侧面证据：接受年轻供体肝脏的患者术后存活率更高，下游代谢疾病的发生率也更低。换句话说，哪怕只让身体里的一个器官恢复年轻状态，整体健康也可能跟着改善。
C 轮融资的一个重要用途，是支撑更多管线同步推进。肝脏之外，NewLimit 还有两条活跃的研发管线：一条针对内皮细胞（endothelial cell），即血管内壁细胞，首先聚焦慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）；另一条针对免疫系统中的 T 细胞（T cell），目标是抑制与衰老相关的炎症反应。
内皮细胞管线的逻辑有想象空间：内皮细胞存在于全身每个组织的血管中，如果能恢复其年轻功能，理论上可能同时在肾脏、大脑等多个器官产生益处。Kimmel 透露，公司已开发出一种能绕过肝脏、将 mRNA 有效递送至肾脏内皮细胞的新型 LNP，但尚未正式发表。
不过，越往肝脏以外走，递送难度越大。Kimmel 对此也并不回避：如果现在就指望对全身所有细胞类型实现重编程，一定会失望。他用 GLP-1 药物做类比，认为即使只能重编程少数几种细胞类型，只要能为患者增加几年健康寿命，价值已经是数千亿美元量级。
AI 嵌在药物发现的每一步里
NewLimit 和上一代生物技术公司的区别，在于它的发现流程建立在前沿 AI 模型之上。
公司的内部 AI 系统叫 Ambrosia，名字来自希腊神话中诸神的食物，由公司一名热衷希腊神话的科学家命名。系统的工作方式是先把每个转录因子转化为数值向量，即机器学习中的嵌入（embedding），来源包括自然语言文献摘要、蛋白质序列和 DNA 结合位点数据。
在这些嵌入的基础上，模型用实验室真实产生的数据训练，学会预测某个转录因子组合放进老年细胞后会发生什么。反过来也可以操作：给定一个“年轻肝细胞”的目标状态，让模型推荐应该导入哪组转录因子。Kimmel 说，Ambrosia 目前能解释实验结果中一半以上的变异。
这套系统的底层搭建在外部的前沿基础模型（foundation model）之上，包括语言模型和蛋白质序列模型。Kimmel 的表述是，每当这些基础模型性能提升，NewLimit 的模型就从一个更强的起点出发，自动获得一部分性能增益。他认为，3 到 5 年前这条路根本走不通：一方面实验本身不容易规模化，另一方面，“我自己远没有今天的 AI 系统聪明，让我站在白板前规划实验顺序，我做得比模型差得多”。
这正是过去一年大量资本涌入 AI 制药的大背景。Isomorphic Labs 几周前完成了 21 亿美元 B 轮融资，由 Thrive Capital 领投；OpenAI 和 Retro Biosciences 合作过蛋白质工程模型。资本在押注的是 AI 能把靶点发现和分子设计这条传统上又慢又贵的链路整体提速。NewLimit 处在这股浪潮中偏生物学的一端，核心诉求不是设计新分子结构，而是找到正确的基因组合来逆转细胞衰老。
不过，尽管这一行业势头强劲，资金也纷纷涌入，Kimmel 仍然给不出一个问题的确切答案：当 OpenAI、Google、Anthropic 这些手握最大算力的公司开始认真进入生物医药，最后是它们取代辉瑞、礼来，还是反过来？
他给出的历史参照是 1970 年代末的重组 DNA 技术。在那之前，制药公司本质上是化学公司，不少前身做的是布料染料生意。重组 DNA 出现后，Genentech、Amgen、Biogen、Vertex 这批真正意义上的生物技术公司才诞生。当年的结果不是新公司取代老公司，也不是老公司吞掉新技术，而是新公司做出全新一类产品，再和大药厂合作完成临床试验、规模化生产和销售。
Kimmel 认为这一幕会重演。AI 公司擅长设计分子，传统药厂擅长把分子变成可以卖向全世界的产品，双方更可能合作，而不是互相吞并。真正接棒 Genentech 那一代的，将是一批“AI 原生”的制药公司，生长在医药和 AI 的交叉地带。至于 OpenAI 等大模型厂商直接变成药企、销售额超过礼来？他认为可能性存在，但概率很小。
参考资料：
1.https://blog.newlimit.com/p/2025-year-in-review
2.https://www.youtube.com/watch?v=xA3-1iXv5Hk
运营/排版：何晨龙
注：封面/首图由 AI 辅助生成
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