阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的痴呆类型和神经退行性疾病，其典型病理特征为脑内淀粉样β蛋白（Aβ）沉积和高磷酸化Tau蛋白形成的神经纤维缠结。尽管围绕这些经典病理标志物的研究已持续数十年，但相关治疗策略的临床获益仍较为有限，提示AD的发病机制远比传统认知更为复杂。近年来，大量研究表明，慢性神经炎症是推动AD发生发展的关键因素，而作为中枢神经系统主要免疫细胞的小胶质细胞则是这一病理过程的重要驱动者。在线粒体功能受损条件下，线粒体DNA（mtDNA）可异常释放并积累于细胞质中，进而激活cGAS-STING等固有免疫通路，引发持续性炎症反应。然而，驱动这一过程的小胶质细胞上游调控机制仍有待阐明。
2026年6月9日，约翰霍普金斯大学医学院邱照铸团队在Neuron杂志在线发表题为Epigenetic control of microglial mitochondrial immunity by KAT7 drives Alzheimer’s disease pathogenesis的研究论文。刘永清博士（第一作者）和同事们在该研究中发现组蛋白乙酰转移酶KAT7（又称HBO1）是连接炎症基因表达与线粒体免疫激活的关键表观遗传调控因子。KAT7通过调控线粒体激酶CMPK2的表达，促进mtDNA的合成与释放，从而维持小胶质细胞的致病性激活状态。该研究揭示了表观遗传调控与线粒体免疫之间的重要联系，并将KAT7和CMPK2确立为AD及相关炎症性疾病的潜在治疗靶点。
研究团队结合生物信息学分析、小鼠原代小胶质细胞以及人诱导多能干细胞iPSC来源的小胶质细胞，发现KAT7复合物与神经炎症反应之间存在正向反馈调控。在AD模型小鼠5×FAD和AD患者脑组织中，小胶质细胞内KAT7复合物及其组蛋白修饰H3K14ac水平显著升高，而神经元和星型胶质细胞中则未见明显变化。整合RNA-seq、CUT&Tag及炎症模型分析发现，KAT7缺失可降低CMPK2的表达，阻碍mtDNA的复制与胞质释放，从而抑制cGAS-STING通路和NLRP3炎症小体的激活。
在5×FAD小鼠模型中，结合scRNA-seq、Thioflavin S染色、电生理和行为学实验，发现小胶质细胞特异性敲除KAT7不仅能减轻mtDNA介导的神经炎症，还显著降低了Aβ斑块沉积，并改善突触功能及认知能力。值得注意的是，药理学抑制KAT7同样取得了与基因敲除相似的保护效果，进一步验证了KAT7作为治疗靶点的可行性。
综上所述，该研究阐明了组蛋白乙酰化调控小胶质细胞mtDNA介导免疫激活的分子机制，并揭示了KAT7-CMPK2轴是慢性神经炎症持续化的重要表观遗传调控模式，为AD及相关神经炎症性疾病的治疗提供了新的理论依据和潜在干预策略。
该研究系邱照铸实验室 (www.qiulab.org) 近年来在新型离子通道和转运蛋白分子结构功能 (Science 2019; Nature 2020; PNAS 2022; Mol Cell 2025)，以及其在神经系统的功能 (Neuron 2019; Neuron 2023; Sci Adv 2023) 系列研究中的最新拓展。实验室目前课题丰富前沿，诚招相关专业博士后。
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