自闭症谱系障碍（ASD, 简称自闭症或孤独症）是一种以社交缺陷和重复刻板行为 及狭隘兴趣 为主要特征的 复杂神经 发育障碍。全球范围内ASD 发 病率约为1.0% （注：非新生儿，是以8岁计算发病率）并 且呈逐年增加的趋势。ASD患者的临床表现极其多样， 且缺乏 有效的药物干预策略。数十年的研究表明，超过50%的患病儿童基因组内 未 发现已知的 致病单 基因 突变 或染色体变异。因此研究者普遍认为非遗传性的环境因素 可能在 儿童自闭症的发生发展中 被低估了（注：公认ASD是复杂遗传病，单基因因素约占20-30%，遗传背景中低风险基因很重要，可能与环境因素共同发挥作用） ，然而人们对此类因素却知之甚少。
近日，浙江大学医学院第二附属医院-浙江大学脑科学脑医学中心胡荣贵教授团队与重庆医科大学附属儿童医院李廷玉教授团队、同济大学边杉教授团队 、 中国疾病预防控制中心施小明研究员及中山大学第一附属医院赵慧英教授等通力合作历时数年共同完成的一项研究，研究成果 在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表，题为Anti-asthma drug montelukast induces autistic behaviors via disrupting neuronal retinoic acid signaling。研究团队从高通量化学筛选结合人群、动物和类器官模型研究系统分析首次报道：当前广泛使用的抗哮喘药物孟鲁司特（Montelukast）可能通过干扰对大脑发育和行使正常功能至关重要的视黄酸信号通路显著增加儿童罹患自闭症的风险。
维生素A (Vitamin A, VA) 是人体必需但是又不能 自身 合成的关键物质之一， 只能从含胡萝卜素的植物或 奶制品、 动物肝脏等食物中摄取。维生素A在体内经氧化生成稳定的代谢物视黄酸（Retinoic Acid, RA）。在神经系统中，视黄酸既调控神经元前体细胞的分化也直接参与介导神经突触稳态和可塑性，并且为脑组织高度复杂精密有序的结构形成和发育所必需。
前期研究发现视黄酸信号异常可直接参与15q11拷贝数扩增、X染色体脆性综合征等多种遗传性ASD亚型的发生发展，并证实补充视黄酸类似物可显著缓解自闭症样行为。同时，维生素A缺乏可能会增加儿童自闭症的核心症状严重程度，且外周血RA水平与ASD儿童核心症状严重程度更为相关， 全国多中心研究发现ASD儿童RA信号通路相关基因存在更高突变负荷， 这进一步提示视黄酸信号稳态 可能 在 ASD发生 中 具有 重要作用。
在本研究中胡荣贵课题组首先通过建立视黄酸信号报告系统筛选在孕产妇及新生儿中常用的系列药物中发现常用的抗哮喘药物孟鲁司特 (Montelukast) 能在神经肿瘤细胞系和原代神经元中显著抑制视黄酸信号通路活性。孟鲁司特因其高效靶向抑制定位于细胞膜的白三烯受体，且适于口服和起效快，在治疗孕妇及儿童中常见的哮喘和过敏性鼻炎等临床症状中被普遍使用。团队联合开展中国多中心的临床数据分析进一步表明:3岁前使用过孟鲁司特的儿童，ASD风险显著升高（OR=1.377）。团队未发表的北欧人群医疗档案数据也给出了一致的结论。合作团队在野生型大鼠的产前或出生后早期 孟鲁司特 暴露孕期暴露可以诱导出典型的自闭症样行为；团队还利用脑类器官模型模拟人类胚胎脑组织的早期发育过程，发现孟鲁司特可导致明显的背侧前脑发育受损、兴奋/抑制神经元比例失衡等与自闭症发生发展密切相关的病理改变。对脑类器官、大鼠的相关脑区的单细胞或单核转录组测序等多组学分析发现，孟鲁司特处理可以显著改变视黄酸信号通路靶基因的表达；通过人工智能辅助的结构预测与分子对接和湿实验发现并验证了孟鲁斯特可以与视黄酸竞争性结合受体及其复合物，从而在分子和组学机制研究上实现了闭环。
本项研究表明，视黄酸信号通路异常可能在某些自闭症亚型发生发展中 具有 重要作用，该通路 受 影响可能作为自闭症分型的重要依据，靶向 RA 通路 可能 成为干预这些自闭症亚型的重要策略之一。本项研究提示针对此通路的筛选可能有助于发现新的自闭症患病风险的环境因素，并通过预防性消除这些风险因素最终降低自闭症的新发病例数。文章作者们同时建议，孟鲁司特作为哮喘和过敏性鼻炎等临床治疗中作用明确应用最普遍的药物之一，其使用中应该充分考虑美国FDA和中国药监局2025年已发布的用药安全警示，严格权衡临床获益与潜在精神系统不良反应，实现最大限度的安全用药，规避其可能对儿童精神健康带来的风险。
文章的第一作者是博士后郝子健 、 吴琼辉博士 和 李娅丽博士、郭贞明 副教授 、李正威等为共同第一作者。研究的顺利完成得益于多家研究单位的通力合作，项目完成过程中得到了复旦大学脑科学转化研究院杨涵婷教授、上海交通大学附属新华医院李斐教授团队、浙江大学脑科学与脑医学中心段树民院士、斯坦福大学陈路教授等国内外团队的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02665-w
制版人：十一
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