Adv Sci | 薛万江/胡懿淋团队破解胃癌放疗抵抗新通路，靶向纳米药物实现放疗增敏|放疗|美国临床肿瘤学会|翻译|肿瘤细胞|胃癌|胡懿淋|薛万江

胃癌是全球第五大高发恶性肿瘤，也是第五大癌症死亡原因。在我国，约70.8%的患者确诊时已处于晚期，整体5年生存率不足30%。放疗作为晚期胃癌多学科治疗的核心手段之一，可实现局部病灶控制、缓解出血与梗阻等临床症状，但放疗抵抗始终是限制患者生存获益的关键瓶颈。

既往对胃癌放疗抵抗的研究多聚焦于DNA损伤修复异常、细胞周期失调、凋亡逃逸、肿瘤缺氧及上皮间质转化等经典通路。近年来，焦亡作为一种促炎性程序性细胞死亡，被证实是放疗诱导肿瘤细胞损伤的重要形式，恢复焦亡有望成为突破放疗抵抗的新方向。肿瘤细胞可通过调控STING-NLRP3轴、Gasdermin蛋白稳定性等方式抑制焦亡，进而介导免疫抑制微环境与放疗耐受。目前学界已发现磷酸化、泛素化、棕榈酰化等多种翻译后修饰参与焦亡调控，但SUMO化修饰在放疗诱导焦亡中的作用仍缺乏系统研究，其是否调控肿瘤细胞的焦亡通路选择、进而影响放疗敏感性，仍是待解的科学问题。

近日，南通大学附属医院薛万江、胡懿淋团队在Advanced Science杂志上发表了题为Radiation-Induced Tumor-Intrinsic LTβR N-Glycosylation SuppressesPyroptosisThrough TRIM28-Mediated PCBP2 SUMOylation to Promote Gastric CancerRadioresistance的研究论文。该研究发现，肿瘤高表LTβR会显著削弱放疗杀伤效果。

该团队通过蛋白组筛选出放疗抵抗关键分子LTβR，在细胞、类器官、荷瘤小鼠等多种模型中证实，肿瘤高表达LTβR会显著削弱放疗杀伤效果。机制上，电离辐射促使LTβR发生N40位点N-糖基化修饰，使其蛋白稳定性提升并向细胞核转运；核内LTβR充当支架，招募SUMO连接酶TRIM28，介导RNA结合蛋白PCBP2的K37位点SUMO化修饰，促使PCBP2大量转移至细胞质，增强SARM1翻译。高丰度SARM1持续抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD焦亡通路，肿瘤细胞规避放疗诱导的焦亡，最终产生放疗抵抗。基于LTβR糖基化结构虚拟筛选得到小分子EMD638683，该化合物可结合LTβR、阻断其糖基化稳定过程，恢复放疗诱导的肿瘤焦亡。为改善药物靶向性与体内安全性，团队构建cRGD修饰的脂质体载体包裹EMD，活体实验证实该纳米制剂可高效富集于胃癌病灶，联合放疗显著抑制肿瘤生长，且无明显肝肾毒性。

该研究打破了LTβR调控免疫微环境的传统观点，建立糖基化-SUMO修饰-翻译重编程介导焦亡抑制的完整耐药通路，同时提供靶向小分子纳米递送体系，为临床放疗抵抗胃癌提供标志物与联合治疗新思路。