Nat Rev Immunol前瞻观点 | 叶丽林等八位领域专家共话Tpex细胞前沿|t细胞|亚群|免疫性疾病|叶丽林|祖细胞

2026年正值Tpex细胞（编者注：叶丽林团队及Rafi Ahmed，Di Yu等研究团队在2016年分别独立发现, 在慢性病毒感染中，位于淋巴组织内的耗竭程度较低的CXCR5+TCF-1+ Tim3-CD8+T细胞作为耗竭前体细胞，功能性响应PD-1免疫检查点阻断疗法）发现十周年之际，Nature Reviews Immunology发表了Viewpoint文章New insights into progenitor exhausted T cell populations，邀请全球八位T细胞耗竭领域顶级专家，共同回顾耗竭前体T细胞（Progenitor exhausted T cells,Tpex）的研究历程，探讨前沿热点与争议。来自国内的著名免疫学者、Tpex细胞发现人之一的叶丽林教授受邀参与，系统阐述了Tpex细胞的定义标准、生物学意义及未来研究方向，为领域下一个十年的发展提供了重要指引。

一、Tpex细胞：免疫治疗的"干细胞"靶点

在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法（ICB）已成为革命性的治疗手段。然而，PD-1 ICB最重要的靶标细胞是什么？答案的关键，在于一群被称为耗竭前体T细胞（Progenitor Exhausted T cells,Tpex）的特殊细胞亚群。

这一特定功能的CD8+ T细胞亚群由叶丽林教授团队（Nature 537, 412–416, 2016)及Rafi Ahmed 团队（Nature 537, 417–421，2016)在Nature 背靠背发表。同期，Di Yu团队在Nature Immunology报道该细胞亚群（ Nat. Immunol. 17, 1187–1196，2016)（注：来自叶丽林教授团队的论文最早投稿，最早揭示这群细胞的progenitor 功能及PD-1 ICB的响应功能）。后续, Dietmar Zehn( Immunity 45, 415–427, 2016)及Tuoqi Wu (Sci. Immunol. 1, eaai8593，2016)也报道了该细胞亚群Tpex细胞是耗竭CD8+ T细胞中具有干细胞特性的亚群（部分文献也称之为干性样耗竭T细胞），它们表达PD-1、TOX等耗竭标志物，同时保留TCF1等干性相关转录因子的表达。这群细胞具备自我更新能力，并能分化为效应样耗竭T细胞和终末耗竭T细胞，是维持慢性感染和肿瘤中T细胞应答的核心资源细胞。

更重要的是，PD-1阻断治疗后产生的效应T细胞增殖爆发，几乎全部来源于Tpex细胞。因此，Tpex细胞的数量、功能状态及其微环境，直接决定了免疫治疗的临床疗效。深入理解Tpex细胞的生物学特性，已成为优化免疫治疗、开发新一代疗法的关键。

二、八位权威专家纵论Tpex研究前沿

该文章围绕Tpex细胞的五大核心问题展开深度评述：

•Tpex细胞的治疗意义是什么？

•Tpex细胞应如何定义？

•Tpex细胞与其他T细胞亚群的发育和时间关系如何？

•Tpex细胞在转录和表观遗传水平如何被调控？

•Tpex细胞的发现如何改变了我们对T细胞耗竭的认知，还有哪些关键未知？

受邀的八位专家（专家姓名，所属机构，研究方向，按Last Name首字母排序）包括：

Rafi Ahmed，埃默里大学，疫苗中心免疫记忆与T细胞耗竭

Maike Hofmann，弗莱堡大学医学中心，转化细胞免疫学

Axel Kallies，墨尔本大学，CD8+ T细胞分化调控

Annette Oxenius，苏黎世联邦理工学院，微生物学与免疫学

Mary Philip，范德堡大学医学院，T细胞表观遗传调控

E. John Wherry，宾夕法尼亚大学，T细胞耗竭机制

Lilin Ye（叶丽林），第三军医大学/昌平实验室，T细胞记忆与耗竭

Dietmar Zehn，慕尼黑工业大学，T细胞分化与TCR信号

三、五大核心问题深度解读

1. Tpex细胞的治疗意义

八位专家一致认为，Tpex细胞是PD-1免疫治疗的核心靶点和主要细胞底物。Rafi Ahmed教授指出，抗PD-1治疗具有双重效应：1）作用于Tpex细胞，促进其增殖并分化为新的效应细胞；2）作用于新生成的效应T细胞，阻断PD-1介导的抑制信号，增强其杀伤功能

Annette Oxenius教授强调，Tpex细胞是可再生资源，但并非免疫应答的直接执行者。肿瘤或病毒感染细胞的细胞毒性压力主要由更分化的效应样T细胞亚群施加。因此，成功的免疫治疗需要在驱动Tpex细胞增殖分化的同时，保存Tpex细胞池以维持长期免疫。

叶丽林教授特别指出，淋巴结是PD-1通路阻断作用于Ttsm-Tpex细胞的关键部位，而不仅仅是肿瘤微环境。这一发现对理解免疫治疗的作用机制具有重要意义（详见此前BioArt专题报道的Cell论文：）。

2. Tpex细胞的定义与命名共识

如何准确定义Tpex细胞，是领域内长期争论的焦点。本文中，多位专家就定义标准达成了重要共识。

Maike Hofmann教授介绍了最新提出的T细胞命名共识框架：根据功能和迁移类别，前体或祖细胞耗竭T细胞将被称为TXp细胞（X代表耗竭，p代表前体或祖细胞状态），终末耗竭T细胞称为TXt细胞（t代表终末分化状态）。

尽管命名趋于统一，但专家们强调，Tpex细胞具有高度异质性，仅靠表型标记不足以定义，功能标准同样至关重要。

3. 发育轨迹与时间关系

传统观点认为，Tpex细胞是慢性抗原刺激后期的产物。然而，最新研究彻底改变了这一认知。

多位专家一致指出：Tpex细胞在免疫应答早期就已出现，甚至在急性感染中也能检测到类似细胞。它们与传统效应T细胞和记忆前体细胞平行发育，是免疫系统"预判"慢性感染的一种适应性策略。

Rafi Ahmed教授生动地描述了这一机制："在感染早期，宿主并不知道病毒会被清除还是持续存在。因此，早期生成Tpex细胞对感染的最终结局是不可知的。如果病毒被清除，早期Tpex细胞不会被浪费，而是加入中央记忆CD8+ T细胞池；如果感染转为慢性，维持CD8+ T细胞应答的关键Tpex细胞已经生成。这展示了CD8+ T细胞对急性或慢性病毒感染的精妙适应。"

关于分化路径，专家们讨论了线性分化与平行分化两种模型。Axel Kallies教授提出，Tpex细胞可产生两种不同类型的子代：CX3CR1+细胞（通常被认为是效应样）和CD101+细胞（被认为是终末分化细胞），它们构成两条独立的发育轨迹，而非线性关系。

4. 转录与表观遗传调控

Tpex细胞的身份由核心转录回路控制：

•TCF1：促进干性和自我更新

•TOX：通过广泛的染色质重塑建立耗竭谱系

•BCL6、E2A、BACH2、MYB等：支持祖细胞样特征

•T-BET和EOMES：促进向效应样状态分化

E. John Wherry教授详细阐述了TOX的作用：TOX是耗竭T细胞必需的表观遗传编程因子。NFAT家族转录因子最初诱导T细胞中TOX的表达，但随后由于TOX位点的表观遗传重塑，TOX的表达变得不依赖于NFAT。

值得注意的是，Tpex细胞的调控程序可能因疾病而异。例如，NFAT5选择性地促进肿瘤中的T细胞耗竭，但在慢性感染模型中不发挥作用，突显了疾病背景依赖的控制机制。

5. 领域变革与未来方向

专家们一致认为，Tpex细胞的发现彻底改变了T细胞耗竭领域。Axel Kallies教授表示："Tpex细胞的发现使该领域能够将研究重点重新放在正确的细胞类型上。能够识别具有干细胞样能力并对ICB有反应的细胞，使我们能够解开干性和自我更新与效应分化的分子调控机制，并将疗法导向有反应能力的细胞类型。"

从将耗竭视为一种终末功能失调状态，到认识到它是一个由自我更新干细胞样细胞维持的动态、严格控制的层级细胞网络，这一范式转变是过去十年免疫学最重要的进展之一。

四、中国学者的声音：叶丽林教授的前沿观点

1. 历史贡献：Tpex细胞的发现与鉴定

在文章作者介绍中，明确记载了叶丽林教授的开创性贡献："Lilin Ye实验室研究病毒感染和癌症中的T细胞记忆与耗竭。他们发现Tpex细胞是PD-1阻断的关键应答细胞，并鉴定了引流淋巴结中维持抗PD-1免疫治疗效果的肿瘤特异性记忆CD8+ T细胞。"

2016年，叶丽林教授团队首次发现并鉴定了Tpex细胞，这一里程碑式的发现不仅揭示了PD-1免疫治疗的细胞基础，也为后续十年的大量研究奠定了方向。十年后的今天，Tpex细胞已成为肿瘤免疫治疗领域的核心研究方向（编者注：其中，BioArt相关耗竭前体或干性样T细胞报道已有100余次，整个领域的论文上千篇）。

2. 本文核心观点：定义标准与领域指引

在本文中，叶丽林教授就Tpex细胞的定义和领域发展方向提出了系统观点，为领域提供了重要指引。

关于Tpex细胞的定义。叶丽林教授明确提出了Tpex细胞的核心定义标准："在慢性病毒感染和癌症中，Tpex细胞应被定义为：在慢性抗原刺激条件下，维持耗竭T细胞谱系的、具有耗竭特征但又具有干细胞特性的CD8+ T细胞群体。"

他进一步指出，跨物种和疾病背景下，耗竭相关转录因子TOX与干性相关转录因子TCF1的共表达，是Tpex细胞最一致、最保守的定义特征。这一观点为领域提供了统一的分子标记标准。对于其他表面标记如CXCR5、SLAMF6、CD62L、CD69等，叶教授认为它们可进一步描绘Tpex细胞的异质性，但其表达因组织、位置、分化状态和物种而异，因此应被视为上下文相关的标记，而非决定性的定义标准。

叶教授特别强调，纯表型定义是不够的，功能标准至关重要。这一观点对于避免过度依赖单一标记、确保研究的可重复性，特别是对于来自人体的研究，具有重要指导意义。

关于命名混乱与共识建立。针对当前领域内命名不一致的问题，叶丽林教授指出："当前耗竭T细胞的命名不一致，其实反映了该群体内记忆样特征和耗竭特征的融合。建立共识定义对于可重复地追踪、分离和治疗靶向Tpex细胞至关重要，特别是在标记使用和组织可及性与小鼠模型不同的人类研究中。"

这一呼吁推动了领域内的标准化进程，对于促进国际合作和临床转化具有重要价值。

3. 未来展望：关键科学问题与研究方向

在文章最后一部分，叶丽林教授系统阐述了Tpex细胞发现的科学意义，并提出了领域未来需要解决的关键问题。

Tpex细胞发现的范式转变意义。叶丽林教授指出："Tpex细胞的发现将耗竭从一种终末功能低下或丧失状态，重新定义为由自我更新祖细胞池维持的动态、层级谱系。这一框架解释了肿瘤和慢性感染中T细胞的长期持续存在，并阐明了为什么PD-1 ICB的关键是在于选择性扩增Tpex细胞，而非广泛重振所有耗竭亚群。"

这一发现不仅改变了我们对T细胞耗竭的理解，也转变了治疗策略的方向：从试图拯救终末耗竭T细胞，转向保存和扩增Tpex细胞区室。

此外，Tpex细胞生物学的见解还为过继细胞疗法（包括TCR-T、肿瘤浸润淋巴细胞TIL和CAR-T）的改进提供了信息，强调了维持Tpex细胞样特性的重要性。

关键未解问题

叶丽林教授提出了多个领域核心未解问题，为未来研究提供了方向：

1.命运决定问题：TCR信号、共刺激、细胞因子、代谢和组织线索如何整合以决定Tpex细胞谱系？TOX驱动的表观遗传编程何时以及如何变得不可逆？

2.治疗策略优化：如何在不加速终末耗竭的情况下高效扩增Tpex细胞群体？这对于开发更持久、更有效的免疫治疗至关重要。

3.TCR信号强度之谜：Tpex细胞经历了多少TCR刺激？其信号是否可否量化？Tpex细胞表达TCR参与的标志，但ICB释放TCR信号抑制导致Tpex细胞向下分化为效应样细胞的同时，仍能维持Tpex细胞身份，其中核心的分子机制是什么？

4.分化调控机制：是否可能诱导Tpex细胞同时分化为具有强力杀伤肿瘤的效应样细胞以及记忆性T细胞？其耗竭相关表观遗传“伤疤”（epigenetic scarring）是否可以被完全修复？Tpex细胞如何决定分裂为两个Tpex细胞、两个效应样细胞，还是不对称地分裂为两者？

这些前瞻性的关键科学问题为全球研究者提供了清晰的研究路线图。

五、临床转化与未来展望

Tpex细胞的发现为肿瘤免疫治疗带来了新的机遇和挑战。基于本文八位专家的观点，未来的免疫治疗发展方向包括：

1. 精准靶向Tpex细胞

开发能够特异性扩增和激活Tpex细胞的疗法，如修饰的细胞因子、Tpex细胞特异性衔接子等，将是下一代免疫治疗的重要方向。FOXO1和BACH2作为驱动Tpex细胞生物学的关键因子，已被证明是CAR-T细胞维持的关键介质，为细胞治疗的优化提供了靶点。

2. 改善Tpex细胞微环境

Tpex细胞需要特定的淋巴微环境（niche）才能生存、自我更新和分化。理解Tpex细胞与树突状细胞（特别是cDC1）、CD4+ T细胞等的相互作用，将为改善免疫治疗疗效提供新策略。

3. 多模式联合治疗

Annette Oxenius教授指出："成功的未来免疫治疗将是多模式干预，超越简单的检查点阻断，很可能以协调的方式靶向多种细胞类型。"通过支持Tpex细胞微环境、通过抑制性或共刺激受体选择性刺激它们、以及限制加速过早终末耗竭的炎症或代谢线索，可以实现这一目标。

在Tpex细胞发现十周年之际，Nature Reviews Immunology邀请八位全球顶级专家共同评述这一领域的发展历程与前沿方向，具有特殊的纪念意义。这充分体现了Tpex细胞研究在免疫学和肿瘤免疫治疗中的核心地位。叶丽林教授作为Tpex细胞的发现人之一在文章中系统阐述了Tpex细胞的定义标准、科学意义和未来方向，为T细胞耗竭研究领域提供了重要的学术指引。

从2016年Tpex细胞的发现，到如今成为免疫治疗领域的核心研究方向，中国免疫学领域学者在这一历程中作出了开创性贡献。随着对Tpex细胞生物学理解的不断深入，我们有理由相信，基于Tpex细胞的新一代免疫疗法将为更多肿瘤患者带来希望。

BioArt报道的部分Tpex文章：

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