Nature | TROP2——结直肠癌的致命弱点与治疗新靶点|全国肿瘤|治疗|直肠癌|肿瘤细胞|预后

撰文|咸姐

作为全球癌症相关死亡的第二大原因，结直肠癌的高致死率主要源于其诊断时已存在的播散性肿瘤细胞以及现有系统治疗手段的疗效瓶颈。对于占病例总数约90%的微卫星稳定型结直肠癌，标准治疗方案仍以5-氟尿嘧啶联合伊立替康（FOLFIRI）或奥沙利铂（FOLFOX）等细胞毒性药物为基础，尽管联合抗血管内皮生长因子受体或表皮生长因子受体的靶向药物可提升部分临床获益，但这些组合疗法获批已逾十年，IV期患者5年总生存率仍停滞在12%左右，凸显了开发新型治疗策略的迫切性【1】。近年来，肿瘤细胞状态异质性与可塑性被确认为驱动治疗抵抗和转移复发的核心生物学过程。分子分型研究揭示，预后极差的结直肠癌亚型（如锯齿状通路相关肿瘤、共识分子亚型中的iCMS3亚型及通路衍生亚型PDS3）普遍呈现WNT信号通路活性低下的特征，这与传统观念中WNT信号亢进驱动肠道干细胞转化的经典模型形成鲜明对照【2,3】。与此同时，癌症干细胞（CSC）理论经历了重要修正：虽然LGR5标记的成人肠道干细胞被确立为多数CRC的起源细胞和维持肿瘤生长的功能干细胞，但近年研究发现，在转移播散和化疗耐药过程中，肿瘤细胞可发生状态转换，出现一类WNT低表达、兼具胎儿样发育程序和高复发细胞（HRC）特征的细胞群体，这些细胞不依赖LGR5却具有强大的转移起始能力和治疗耐受性【5】。这种细胞状态的可逆转变，使得单一靶向LGR5阳性干细胞难以根除肿瘤，而针对驱动不良预后的可塑性细胞状态的治疗策略尚属空白。

在此背景下，跨膜糖蛋白TROP2（由TACSTD2基因编码）引起了研究者的关注——该蛋白在多种上皮癌中高表达而正常成人组织中几乎缺失，且已成功开发为抗体药物偶联物（ADC）的靶点，如sacituzumab govitecan（SG）在转移性乳腺癌中已获批准【6】。然而，TROP2在CRC中的病理生理功能、其与特定不良预后细胞状态的关联，以及能否通过靶向TROP2动态干预化疗诱导的细胞状态重塑，此前均未得到系统阐明。

近日，来自德国海德堡干细胞技术与实验医学研究所的Rene Jackstadt团队在Nature上在线发表题为TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer的文章，揭示TROP2是预后不良CRC的标志物，标记与转移和耐药相关的WNT低活性、胎儿样肿瘤细胞状态，而TROP2阳性细胞具有背景依赖的干细胞特性和转移起始能力。利用TROP2靶向ADC进行治疗，可选择性清除这些细胞并重塑肿瘤细胞状态组成。虽然传统化疗会诱导TROP2表达，但联合化疗与TROP2靶向治疗在患者来源模型中增强了抗肿瘤疗效。这些发现共同确认TROP2为CRC的治疗脆弱点，证实靶向肿瘤细胞状态有助于提高疗效并克服晚期耐药。

通过对公共数据分析，本文研究人员发现，经典WNT信号靶基因和干细胞标志物（LGR5、ASCL2、AXIN2）高表达与较好的无复发生存相关，而胎儿样基因标签中TACSTD2（编码TROP2）和SPP1的高表达则与较短生存及肿瘤晚期分期正相关，由于SPP1主要在间质表达，本研究聚焦于上皮跨膜蛋白TROP2。在一项包含246例患者的病例对照研究中，TROP2高表达与远处转移显著相关，同时在1336例公共队列及局部晚期（UICC II期）患者中均证实其与更短的无病生存期相关，且在不良预后亚型iCMS3和PDS3中TACSTD2升高而LGR5降低。单细胞测序发现两个高表达TACSTD2的独特簇——分别富集上皮HRC和胎儿样细胞，且TACSTD2与LGR5在细胞层面呈现明显的互斥分布，仅少数细胞双阳性。利用基因工程小鼠模型，研究人员发现，从良性腺瘤到侵袭性癌再到高度转移性癌的逐步进展过程中，TROP2随癌基因负荷增加而逐步上升，而Lgr5和胎儿样标志物无此趋势，单细胞转录组也证实了Tacstd2、Lgr5和Emp1各自标记独立细胞群体，且Tacstd2与胎儿样程序相关联。这些结果证明TROP2定义了人类和小鼠CRC中与不良预后相关的特定细胞状态。

随后，研究人员探究了TROP2 + 细胞在癌症干性——一项与不良预后密切相关的特征——中的功能作用。分选后培养显示TROP2 + 细胞在多数模型中克隆形成能力增强，但在WNT/LGR5高表达（LGR5/WNT hi ）的模型中无此优势，而LGR5/WNT hi 细胞则显示更高接种效率。体内极限稀释移植实验表明，TROP2 + 细胞仅在WNT低表达（WNT low ）模型中增强肿瘤起始能力，且无论哪种肿瘤类型，TROP2 + 细胞群体均能在一定时间后通过细胞可塑性得以恢复。与此同时，研究人员还评估了LGR5 + 细胞的干细胞能力，发现LGR5 + 细胞仅在Apc缺陷的WNT高活性模型中具有克隆优势，而在WNT低活性的细胞中敲除Apc以激活WNT信号后可重现克隆优势。体内连续移植实验也出相同结论。由此表明LGR5主要标记WNT高活性（Apc缺陷型）CRC中的CSC，而TROP2 + 细胞则在WNT信号低下（Apc野生型）CRC中具有类干细胞的肿瘤起始能力。此外，研究结果还显示，TROP2 + 细胞在转移起始阶段即已存在，且无论WNT信号强弱，其转移能力均显著高于TROP2 - 细胞；LGR5/TROP2双阳性细胞形成宏转移的能力最强，提示TROP2是转移起始细胞的重要标志物。值得注意的是，所有成功形成的转移灶在生长过程中均迅速恢复了平衡的细胞状态组成，即重新出现了LGR5 + 和TROP2 + 细胞共存的局面，充分体现了CRC细胞的高度可塑性。

上述研究结果表明，表达TROP2的细胞与临床预后不良的肿瘤细胞群体相关。因此，靶向这些细胞具有高度的临床相关性。为此，研究人员试图在CRC中靶向TROP2表达细胞。利用患者来源CRC类器官（PDO）及其异种移植模型（PDOX），研究人员发现TROP2靶向ADC——SG治疗带来的生存获益呈TROP2表达依赖性，且伴随表面TROP2蛋白水平降低。单细胞转录组分析显示，SG治疗与高复发样和胎儿样特征显著减少、LGR5肠道干细胞特征增加密切相关。体内与体外实验均证实，靶向TROP2不仅直接杀伤阳性细胞，更诱导肿瘤细胞状态发生可逆性重塑，驱动细胞从TROP2/胎儿样/高复发状态向LGR5/肠道干细胞状态偏移。

进一步地，研究人员发现，化疗（FOLFIRI）可特异性诱导肿瘤细胞中TROP2表达上调及胎儿样标志物升高，同时下调LGR5，该效应在正常组织中不存在且具有可塑性。更重要的是，实验证实，化疗是直接诱导而非选择性富集TROP2阳性细胞。此外，化疗可驱动细胞从LGR5/WNT状态向TROP2/胎儿样状态偏移，撤药后可逆。这为化疗联合TROP2靶向治疗提供了理论基础。基于此发现，研究人员在一系列PDO中证实，FOLFIRI或FOLFOX标准化疗方案均能显著上调TROP2表达，而SG单药或联合化疗均可有效降低表面TROP2阳性细胞的比例。在PDOX模型中，FOLFOX联合SG较单药显著延长荷瘤小鼠生存期，且对早期及已建立的转移灶均有效。另一种ADC药物Sac-TMT联合化疗同样延缓肿瘤生长且无显著毒性。这些实验共同支持了一个模型，即化疗优先靶向LGR5 + 细胞并诱导TROP2表达，导致肿瘤细胞状态向TROP2 + 偏移，这为后续TROP2靶向ADC提供了治疗窗口，两者序贯或联合应用可通过针对不同细胞状态的分层杀伤增强整体抗肿瘤疗效（图1）。这一策略的核心在于利用化疗诱导的细胞状态重塑来创造治疗机会，从而实现细胞状态特异性的肿瘤清除。

图1

综上所述，本研究系统揭示了TROP2作为CRC不良预后细胞状态标志物的核心地位，明确了其在WNT低活性肿瘤中充当替代性癌症干细胞和转移起始细胞的功能，阐明了化疗可诱导肿瘤细胞发生状态重塑，驱动LGR5+状态向TROP2+胎儿样状态偏移，而TROP2靶向ADC不仅能清除这些细胞，还可重塑肿瘤细胞状态组成。基于这一机制，化疗与TROP2靶向治疗的联合策略通过分层清除不同细胞状态，显著增强了抗肿瘤疗效。这些发现不仅将TROP2确立为CRC的治疗脆弱点，并为利用细胞状态可塑性设计克服耐药的组合治疗方案提供了理论依据和实践路径。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10705-2

制版人：十一

参考文献

1. Xie, Y. H., Chen, Y. X. & Fang, J. Y. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer.Signal Transduct. Target. Ther. 5, 22 (2020).

2. Guinney, J. et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer.Nat. Med.21, 350–1356 (2015).

3. Malla, S. B. et al. Pathway level subtyping identifies a slow-cycling biological phenotype ssociated with poor clinical outcomes in colorectal cancer.Nat. Genet.56, 458–472 2024).

4. de Sousa e Melo, F. et al. A distinct role for Lgr5+ stem cells in primary and metastatic olon cancer.Nature543, 676–680 (2017).

5. Moorman, A. et al. Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis.Nature637, 47–954 (2025).

6. Syed, Y. Y. Sacituzumab govitecan: first approval.Drugs80, 1019–1025 (2020).

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（*排名不分先后）