Cell子刊：FGFR4-ADC，持久抗肿瘤|fgfr|免疫性疾病|抗体|横纹肌|细胞|肉瘤|肿瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma，RMS）是最常见的儿童肉瘤，占儿童及青少年癌症的 3%-4%。目前的标准治疗方案包括手术、化疗和/或放疗，可实现超过 70% 的无病生存率，但伴随显著的毒性反应。此外，复发或转移性患者的预后仍然较差，生存率仅为 20%-30%。尽管临床研究不断深入，过去三十年间横纹肌肉瘤的治疗策略却未发生明显改变。因此，迫切需要有效的治疗方法，以改善高危患者预后并降低治疗相关毒性。

FGFR4因其在横纹肌肉瘤中高表达而在正常组织中几乎不表达，已成为一种有前景的免疫治疗靶点。抗体药物偶联物（ADC）是一种有前景的免疫治疗替代方案，利用单克隆抗体的特异性将强效细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞，在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中均显示出良好的疗效，目前已有 14 种 ADC 药物获得美国 FDA 批准上市。与 CAR-T 细胞疗法相比，ADC 药物具有即刻可用、适用患者范围更广、免疫相关副作用更少、生产工艺更简单以及可多次给药等优势。因此，开发 FGFR4 靶向的 ADC 药物，是针对横纹肌肉瘤及其他表达 FGFR4 的恶性肿瘤的一种极具吸引力的策略。

美国国立卫生研究院的研究人员在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Targeted antibody-drug conjugates for rhabdomyosarcoma and other FGFR4-expressing cancers 的研究论文。

该研究开发了FGFR4 靶向的 ADC 药物，并验证了其对横纹肌肉瘤以及其他表达FGFR4 的肿瘤的持久抗肿瘤效果。

与CAR-T 细胞疗法相比，抗体药物偶联物（ADC）具有独特优势，包括即刻可用、适用患者范围更广、免疫相关副作用更少、生产工艺更简单以及可多次给药等。

在这项最新研究中，研究团队开发了两种 FGFR4 靶向的 ADC 药物，其采用高亲和力单克隆抗体3A11作为结合分子，分别偶联了微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）或 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂 Exatecan 衍生物，在体外可快速内化，并产生强效的、FGFR4 依赖的细胞毒性。在皮下移植的横纹肌肉瘤异种移植模型中，两种 ADC 药物均表现出显著的抗肿瘤活性，明显延长了生存期。值得注意的是，Exatecan-ADC 在侵袭性强的融合基因阴性（FN）RMS559 和融合基因阳性（FP）RH4 RMS 细胞系来源的异种移植模型以及患者来源的异种移植模型中显示出更优的疗效，实现了持久的肿瘤控制。此外，Exatecan-ADC 在表达 FGFR4 的 MDA-MB-453 乳腺癌小鼠模型中也能有效抑制肿瘤，并通过再次给药彻底清除复发肿瘤。