Mol Cell | 陈晓伟/季哲剑/王潇鉴定CLCC1为人类罕见疾病基因Torsin ATP酶关键底物|atp|介导|季哲剑|王潇|磷脂|细胞|蛋白|陈晓伟

磷脂双层膜是生命的核心特征之一，在细胞层面定义了“非我”与“自我”，并为后者提供保护。因此，关于细胞起源的假说之一就认为，正是磷脂双层膜包裹并隔离了一小部分溶液与溶质，从而诞生了第一个细胞。

脂质虽为细胞和生命所必需，但其生成过程本身却持续挑战着细胞稳态。内质网是脂质合成的核心场所，也是决定脂质命运的关键起点。在内质网的双层膜中，磷脂的合成具有跨膜不对称性：其初始合成定位于胞质侧脂层（cytosolic leaflet），随后需翻转至腔侧脂层（lumenal leaflet），方可完成生物膜的组装。中性脂（如甘油三酯）则在内质网膜的两层之间生成：流向胞质一侧时促进脂滴形成，介导脂质储存；流向腔内侧时则支持脂蛋白的生成与运输，从而调控血脂水平。然而，脂质生成后的去向选择及其调控机制，始终是细胞生物学领域的一大难题，而这一失衡对人类疾病的具体影响也远未阐明。

北京大学陈晓伟团队长期聚焦血脂调控，鉴定出脂蛋白分泌的特异性受体SURF4及其开启的高效可控的血脂运输通路（Cell Metab. 2021a; NCB 2023）【1,2】；同时基于该通路对膜、脂的调动，纯化出磷脂翻转酶TMEM41B（Cell Metab. 2021b）【3】及其调控因子CLCC1（Nature 2026）【4】，二者在肝脏中的缺失均可引发剧烈的代谢病变。由此，团队提出“不平衡脂层反应”或为细胞稳态调控的新颖机制【5】，为后续借助人类疾病模型深入解析该机制提供了可能。

2026年8月4日，北京大学陈晓伟团队、西湖大学季哲剑团队在Molecular Cell合作发表题为Torsins Organize CLCC1 Assembly to Safeguard ER Bilayer and Lipid Homeostasis的研究论文，鉴定发现CLCC1为罕见致病基因Torsin ATPase长期未知的底物。不平衡脂层通过Torsin驱动CLCC1寡聚化，从而催化内质网脂层平衡，保障脂质稳态。

Torsin家族的TorsinA基因是人类罕见遗传病——肌张力障碍综合征（Dystonia）【6,7】及先天性多发性关节挛缩症-5型（AMC5）【8】的遗传病因。尽管临床对Dystonia的认知已跨越百年，且首个致病基因TorsinA早在近三十年前便已被鉴定，但该ATP酶的分子功能至今未知、且生化性质独特【9】，成为了细胞生物学中的悬疑之一。

陈晓伟团队前期发现内质网膜蛋白CLCC1以多聚体形式识别脂层不平衡位点，进而猜想这一过程中可能受到特定因子调节。CLCC1互作蛋白质谱发现，脂层不平衡诱发Torsins与CLCC1的强烈互作。细胞实验显示：Torsin 、 CLCC1 、 TMEM41B三者的单独敲除均诱发大量以内质网膜包被的异化巨型脂滴（giant ER-enclosed lipid droplets, geLD）以及核膜稳态失衡，提示其在同一通路发挥功能【3,4,10,11】。进一步的遗传分析揭示了Torsin-CLCC1-TMEM41B的级联关系（图一A）。

图一

在分子机制上，Torsin以驱动CLCC1多聚的方式招募后者至不平衡脂层。体外重组实验与体内Native-PAGE结果共同证明，与AAA+ ATPase通常介导底物解聚、去折叠的经典认知不同，Torsin ATPase恰是“反其道而行之”的驱动底物蛋白CLCC1的寡聚化，从而印证了领域此前描绘的Torsin独特生化性质【9】。分子动力学模拟进而提示：CLCC1寡聚体可扰动磷脂膜，破坏磷脂双分子层的紧密排布，或可协助TMEM41B介导的磷脂翻转。

结合团队前期相关研究结果，研究者提出维持内质网脂层平衡的闭环稳态工作模型（图一B）。鉴于磷脂合成及生物膜的核心功能，脂层维稳机器如何循环往复、以高效应对不断发生的脂层不平衡，或将进一步刻画这一基础生物学过程。

值得注意的是，CLCC1的引入，足以逆转TorsinA肝脏缺失导致的脂质累积及分泌缺陷，并体现剂量效应。上述结果进一步体现了CLCC1为Torsin ATPase的主要底物，并提示了靶向内质网脂层不平衡响应通路、治疗Dystonia疾病的可能。

同期Molecular Cell也在线发表了ETH-ZurichUlrike Kutay团队与Madhav Jagannathan团队的合作研究The dystonia-associated Torsin1A sustains CLCC1 function in membrane fusion of the nuclear envelope for NPC biogenesis。该研究鉴定发现Torsin-CLCC1互作，并阐明其在维持果蝇核膜稳态以及核孔复合物形成的关键作用。

两项背靠背研究从不同遗传模型以及不同生物学过程出发，互相印证，共同提示Torsin-CLCC1轴维持的内质网脂层平衡在调控脂质流向、维持核膜/核孔复合物稳态等基础过程中的关键作用。

北京大学博士生王镛伦、王仁前和姚远航为论文共同第一作者；北京大学陈晓伟教授、西湖大学季哲剑研究员、北京大学王潇副研究员为论文的共同通讯作者。西湖大学季哲剑课题组博士后侯荣鲜博士为本研究提供体外重组实验结果及结构分析；北京大学高宁课题组博士后闫璐博士为论文完成提供蛋白结构预测及分析；北京大学宋晨课题组博士后林悦畅博士为本工作完成提供分子动力学模拟结果。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00503-4

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00502-2

参考文献：

1.Wang, X., Wang, H., Xu, B., Huang, D., Nie, C., Pu, L., Zajac, G.J.M., Yan, H., Zhao, J., Shi, F., et al. (2021). Receptor-Mediated ER Export of Lipoproteins Controls Lipid Homeostasis in Mice and Humans. Cell Metabolism 33, 350-366.e357. 10.1016/j.cmet.2020.10.020.

2.Wang, X., Huang, R., Wang, Y., Zhou, W., Hu, Y., Yao, Y., Cheng, K., Li, X., Xu, B., Zhang, J., et al. (2023). Manganese regulation of COPII condensation controls circulating lipid homeostasis. Nat Cell Biol 25, 1650-1663. 10.1038/s41556-023-01260-3.

3.Huang, D., Xu, B., Liu, L., Wu, L., Zhu, Y., Ghanbarpour, A., Wang, Y., Chen, F.J., Lyu, J., Hu, Y., et al. (2021). TMEM41B acts as an ER scramblase required for lipoprotein biogenesis and lipid homeostasis. Cell Metab 33, 1655-1670.e1658. 10.1016/j.cmet.2021.05.006.

4.Wu, L., Wang, J., Wang, Y., Yang, J., Yao, Y., Wang, Y., Huang, D., Hu, Y., Xu, X., Wang, R., et al. (2026). CLCC1 governs ER bilayer equilibration to maintain lipid homeostasis. Nature 652, 471-480. 10.1038/s41586-026-10161-y.

5.Zierath, J.R., van der Velden, J., Javaheri, A., Rosenzweig, A., Muoio, D.M., Mulvihill, E.E., Martino, T.A., Rasheed, A., Chen, X.W., and Arany, Z.P. (2024). Translating metabolic and cardiovascular research into effective treatments: What's next? Cell 187, 3880-3884. 10.1016/j.cell.2024.06.034.

6.Ozelius, L.J., and Bressman, S.B. (2011). Genetic and clinical features of primary torsion dystonia. Neurobiol Dis 42, 127-135. 10.1016/j.nbd.2010.12.012.

7.Ozelius, L.J., Hewett, J.W., Page, C.E., Bressman, S.B., Kramer, P.L., Shalish, C., de Leon, D., Brin, M.F., Raymond, D., Corey, D.P., et al. (1997). The early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein. Nature Genetics 17, 40-48. 10.1038/ng0997-40.

8.Saffari, A., Lau, T., Tajsharghi, H., Karimiani, E.G., Kariminejad, A., Efthymiou, S., Zifarelli, G., Sultan, T., Toosi, M.B., Sedighzadeh, S., et al. (2023). The clinical and genetic spectrum of autosomal-recessive TOR1A-related disorders. Brain 146, 3273-3288. 10.1093/brain/awad039.

9.Chase, A.R., Laudermilch, E., and Schlieker, C. (2017). Torsin ATPases: Harnessing Dynamic Instability for Function. Front Mol Biosci 4, 29. 10.3389/fmolb.2017.00029.

10.Mathiowetz, A.J., Meymand, E.S., Parlakgül, G., van Hilten, N., Torres, E.F., Artico, L.L., Deol, K.K., Lange, M., Pang, S.P., Doubravsky, C.E., et al. (2026). CLCC1 promotes hepatic neutral lipid flux and nuclear pore complex assembly. Nature 652, 462-470. 10.1038/s41586-025-10064-4.

11.Shin, J.Y., Hernandez-Ono, A., Fedotova, T., Östlund, C., Lee, M.J., Gibeley, S.B., Liang, C.C., Dauer, W.T., Ginsberg, H.N., and Worman, H.J. (2019). Nuclear envelope-localized torsinA-LAP1 complex regulates hepatic VLDL secretion and steatosis. J Clin Invest 129, 4885-4900. 10.1172/jci129769.

学术合作组织

（*排名不分先后）