CD8+ T细胞作为适应性免疫系统的关键功能细胞，在机体抗病毒和抗肿瘤免疫防御中发挥重要作用。根据活化与分化状态和功能特征，CD8+ T细胞主要包括初始（naïve）、效应（effector）和记忆（memory）T细胞等亚群，共同构成了一个动态平衡的免疫防御体系，其命运决定机制还未完全阐明。深入解析这一过程，将有助于系统理解T细胞分化谱系的内在逻辑，并为体外诱导或体内重塑特定功能亚群提供理论依据。
近日，浙江大学基础医学院鲁林荣教授课题组在Cell Death & Differentiation杂志上发表题为GRP75 sustains CD8+T cell homeostasis and memory generation through ensuringmitochondrial fitness的研究论文，揭示了线粒体分子伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白75（glucose-regulated protein 75，GRP75）在CD8+T细胞稳态和免疫记忆形成中的作用及机制。
GRP75作为线粒体热休克蛋白家族的重要成员，具有双重生物学功能：一方面，它通过介导线粒体-内质网耦联（mitochondria-ER contacts， MERCs）调控内质网向线粒体的钙离子转运；另一方面，它又作为分子伴侣参与线粒体蛋白的折叠和转运，维持线粒体蛋白的稳定。课题组此前的研究发现，GRP75在胸腺细胞发育过程中发挥关键作用，其缺失会导致线粒体应激反应的上调和I型干扰素信号通路的异常激活，造成胸腺发育阻滞在双阴性（DN）阶段【1】。本文继续探讨了GRP75在外周CD8+ T细胞稳态维持和不同亚型CD8+ T细胞的分化中的作用。
本研究通过在小鼠外周T细胞中特异性敲除Hspa9（编码GRP75），系统解析了GRP75对不同CD8+ T细胞亚群分化的调控作用及分子机制。研究结果表明，GRP75是调控CD8⁺ T细胞线粒体功能的关键分子，其缺失会直接破坏外周CD8+ T细胞的稳态维持；通过李斯特菌感染模型发现，GRP75缺失会进一步导致记忆CD8+ T细胞的形成和维持障碍，造成免疫记忆受损，提示GRP75在T细胞命运决定中发挥关键调控作用。在机制层面，GRP75缺失所导致的IL-7R信号受损以及效应相关分子（包括干扰素调节因子4，IRF4）的上调，共同抑制了记忆性CD8+ T细胞的分化。这些发现明确了GRP75通过线粒体质量控制连接代谢信号与T细胞分化命运的功能节点，为理解免疫记忆形成的代谢基础提供了直接证据。
浙江大学基础医学院鲁林荣教授和浙江大学医学院附属第二医院朱凯翔研究员为该论文的通讯作者，浙江大学基础医学院赵帆博士、王鹏飞博士和上海市免疫治疗创新研究院的崔则瑾博士为该论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01830-6
参考文献
1.Zhao F, Cui Z, Wang P, Zhao Z, Zhu K, Bai Y, et al. GRP75-dependent mitochondria-ER contacts ensure cell survival during early mouse thymocyte development.Dev Cell.2024;59:2643-58.
制版人：十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
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