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特异性91.4%，灵敏度84.1%！
ctDNA甲基化监测大幅提升肠癌术后复发根治获益
整理｜静秋
审核专家 | 彭俊杰教授、丁春明教授、莫少波医生
“循环肿瘤DNA（ctDNA）检测对肠癌肝转移尤为敏感。现在只要遇到术后随访患者ctDNA阳性，我第一时间就是安排肝脏磁共振，准确性往往要高于其他部位。”
上面这段话是彭俊杰教授在接受采访时分享的宝贵临床经验，而正是这一实战心得，精准印证了ctDNA监测在结直肠癌复发筛查中的独特优势。
近日，Journal of Clinical Oncology在线发表了Ⅲ期FIND研究成果，首次在全球范围内证实了基于ctDNA甲基化动态监测指导结直肠癌术后随访，能够显著提高复发患者的根治性治疗率。值此契机，医学界特邀研究通讯作者、复旦大学附属肿瘤医院大肠外科彭俊杰教授、病理科丁春明教授，以及第一作者莫少波医生做客《研究者说》采访间，共同解读FIND研究背后的科学逻辑与临床价值[1]。
图1：研究截图
一、破局：当影像学遭遇“盲区”
访谈伊始，彭俊杰教授即指出：“术后随访的影像学检查通常6个月甚至一年才进行一次，在这段时间里，肿瘤进展可能完全不受控制。”这意味着在结直肠癌根治性手术的术后随访领域，国际指南推荐的以CT为核心的随访策略，正面临着尴尬的“时间盲区”。此外，传统癌胚抗原（CEA）的局限性同样突出——约40%-50%的肠癌患者CEA始终不高，本研究显示其敏感性仅35.7%。
而FIND研究的设计初衷，正是为了打破这一僵局，彭俊杰教授介绍：“我们希望通过更灵敏的检测方法，在影像学发现之前捕捉到复发信号。通过更早发现病灶，利用现有的治疗手段实现对复发患者的‘二次根治’，这就是我们设计FIND研究最根本的目的。”
二、溯源：为何选择甲基化而非突变？
研究团队带着目的出发，发现液体活检为实现目标提供了新可能。虽然在ctDNA监测领域，基于基因突变的策略长期占据主流，但丁春明教授团队早在多年前便将目光转向DNA甲基化。
“基因突变用于液体活检面临着现实困难：每个病人的突变都不一样，需要高通量测序大panel才能达到较好灵敏度和特异性，临床推广时面临成本和技术复杂性的挑战。”而甲基化标志物的核心优势在于肿瘤间的共性。“比如SEPTIN9基因，大约80%-90%的肠癌患者都会出现甲基化异常。”丁教授如此解读。
研究团队的逻辑简明而严密：找到10个甲基化标志物，每个都能覆盖八九成患者，通过组合实现近乎完全的覆盖。
然而筛选之路并非坦途，团队对文献已报道的标志物进行了系统验证，大部分已发表的结果都不能达到很好的特异性。最终，团队通过独立筛选，建立了10个全新甲基化标志物panel，并开发了基于荧光定量PCR的甲基化特异性定量PCR（mqMSP）技术平台。
相比需要肿瘤组织的突变检测策略，该方案可直接对血浆游离DNA检测，操作简便，成本大幅降低。最终数据也做到了很好的佐证：mqMSP技术在本研究中达到了84.1%的敏感性和91.4%的特异性，远优于传统的CEA。
三、重构：以“根治机会”定义临床终点
在正式进行研究方案设计时，FIND研究选择纳入584例患者，这一规模在ctDNA领域极为罕见。更令人瞩目的是其主要终点的选择——接受根治性治疗的患者比例，而非传统的无病生存期（DFS）或总生存期（OS）。
莫少波医生解读了这一设计背后的深意：“我们不是为了验证ctDNA能否预测复发，而是想看看ctDNA这个‘哨兵’主动出击，能否真正为患者抓住二次根治的机会。”
那为什么不选用OS？
莫少波医生算了一笔账：“我们入组的是Ⅰ-Ⅲ期术后患者，本身生存期较长，加之后续治疗手段多样，若以OS为主要终点，可能需要上千例患者、长达5-8年的随访才能看出差异。等到那时，临床早已望眼欲穿。”
而DFS则受制于传统影像学逻辑，无法体现ctDNA“提前预警”的优势。相比之下，“根治性治疗比例”直接击中临床痛点。数据也印证了这一选择的明智：ctDNA指导组复发患者接受根治性治疗的比例高达48.1%，而对照组仅为23.6%。
四、落地：以“临床适配”厘清研究价值
在解读研究数据时，研究团队剖析了关于ctDNA组较传统组中位提前3.9个月发现复发的时间差价值，以及FIND研究相较于既往研究的亮点。
图2：ctDNA 指导组与对照组的临床复发时间（TTCR）对比
既往回顾性研究报道的提前时间虽然更长，但缺乏阳性后的标准化处理方案。而FIND研究给出了个体化随访策略——ctDNA阴性时影像学检查可拉长间隔；一旦ctDNA阳性，立即启动强化影像学随访，提前量的实现不单纯依赖ctDNA本身，而是阳性信号与密切影像学随访的结合。
这一机制在肝转移亚组中得到了生动诠释。ctDNA指导组肝转移灶≤3个的比例为75%（对照组28.6%），单叶分布比例为80%（对照组28.6%）。病灶数目少、范围局限，达到R0切除的概率就越高，这正是早发现、早治疗的价值。
谈及此，彭俊杰教授也补充道：“FIND研究的成功其实带有一定的‘幸运’成分，因为肠癌好发肝转移，而我们的技术恰好对肝转移敏感。如果是腹膜转移，可切除率低，研究结果可能完全不同。这也提示我们，必须结合肿瘤的生物学行为来理解ctDNA的价值。”
如此优异的研究数据，也引发了更深层次的学术思考：甲基化信号为何能在影像学尚不可见时被检出？丁春明教授解释了这一现象：“肿瘤细胞在极少量增殖时就会释放甲基化信号，这使得我们在影像学可见病灶前就能捕捉到踪迹。但这并不意味着一见到阳性就立刻用药。”丁教授强调，ctDNA的核心价值在于“预警”，而非直接替代治疗决策。只有把它放在合适的临床管理场景下，才能发挥最大作用。
■莫少波医生对此进行了分层解读：
对于高复发风险人群，如Ⅲ期、错配修复完整（pMMR）患者，应大胆应用，将其作为常规武器。
对于低危人群（如Ⅱ期），ctDNA更像一张“安全网”，阴性结果有助于减轻焦虑，避免过度检查。
对于错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）人群，由于免疫治疗疗效好，ctDNA监测的紧迫性有所不同，目前建议审慎解读，不应盲目套用其他人群的策略。
分层管理的核心原则是：把合适的监测强度用在合适的患者身上。
五、展望：从里程碑到新起点
作为全球首个在结直肠癌术后监测领域获得阳性结果的Ⅲ期随机对照试验（RCT），FIND研究无疑是ctDNA从“预后工具”迈向“干预工具”的里程碑。但从研究成果到临床常规，仍有一段距离。在访谈终章，三位专家分别从证据链闭环、技术发展、药物进步等角度梳理了未来方向。
莫少波医生
“OS数据的最终成熟和卫生经济学证据、检测技术标准化、医生解读与患者教育同步提升。在技术融合方面，甲基化平台适合作为高频‘看门人’，NGS是深度探查的‘侦察兵’，AI影像组学从宏观维度补充——三管齐下，为患者编织立体的复发监测网。”
丁春明教授
“我们需要鲁棒性高、易解读、符合卫生经济学的标准化产品。此外，微小残留病灶（MRD）阳性患者往往具有独特的生物学特征，目前的强化化疗效果不佳，这为新药研发提出了新挑战。期待未来能有针对这部分患者的特效疗法。”
彭俊杰教授
“ctDNA的发展离不开肿瘤治疗策略的进步。目前肠癌可用药物有限，限制了ctDNA的应用空间，希望年轻一代能在药物机制和新型疗法上有所突破。同时，要理性看待ctDNA，把握分寸，合理应用，相信在未来，它会在患者的个性化随访方案中占有一席之地。”
结语：
FIND研究不仅是中国学者在液体活检领域的重大突破，更为全球结直肠癌术后管理模式变革提供了强有力的中国证据。当复发不可避免时，我们至少可以通过努力，让它被发现得更早一点，让治愈的机会更大一点。这或许就是精准医疗时代赋予肿瘤患者的全新希望。
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专家简介
参考文献：
[1] Mo S, Zhou C, Ma M, et al. Dynamic circulating tumor DNA methylation monitoring guiding postoperative surveillance in nonmetastatic colorectal cancer: a prospective, randomized, phase III FIND trial. J Clin Oncol. Published online July 29, 2026.
本文来源：医学界肿瘤前沿
责任编辑：碧瑶
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