Science丨斯坦福大学等利用基因组语言模型生成新型噬菌体，探索自然进化之外的生物设计|dna|噬菌体|斯坦福大学|病毒|蛋白|语言模型|野生型

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在人类与细菌的长期竞争中，抗生素曾经是最重要的武器。但随着耐药性不断出现，越来越多细菌正在降低传统抗菌药物的效果。寻找新的抗菌策略，成为生命科学领域的重要任务。

其中，噬菌体（bacteriophage）重新受到关注。自然界中存在数量庞大的噬菌体，它们的基因组包含复杂的调控关系和进化痕迹。传统方法通常需要从环境样本中筛选，再经过大量实验验证。那么，能不能让 AI 直接理解病毒基因组的规律，并设计出新的噬菌体？

这正是这项 2026 年 8 月 6 日发表于《Science》的「Generative design of bacteriophages with genome language models」试图回答的问题。

来自斯坦福大学等的研究团队利用基因组语言模型（genome language model），让 AI 学习大量 DNA 序列中的隐藏规律，并进一步生成完整噬菌体基因组。最终，AI 设计出的部分基因组被实验验证能够形成具有感染能力的噬菌体。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec2657

DNA 成为 AI 理解的语言

近年来，大语言模型的发展展示了一种新的计算方式，AI 并不需要提前知道每句话的含义，而是通过学习海量文本中的排列规律，逐渐掌握语言结构。

基因组语言模型采用了类似思路。

对于 AI 而言，DNA 序列不再只是由 A、T、C、G 组成的字符串，而是一种包含进化信息的「生命语言」。基因的位置、排列方式、编码区域之间的关系，以及不同序列组合产生的功能，都隐藏在这种语言结构中。

研究团队使用的 Evo 1 和 Evo 2 正是面向基因组序列的大模型。它们此前已经在大规模基因组数据上进行预训练，能够学习不同生物序列中的统计规律和进化约束。

图 1：Evo 可生成真实的噬菌体基因组序列。

而为了测试 AI 设计的整套基因组是否能成功运作起来，研究团队选择了一个非常经典的研究对象：噬菌体 ΦX174。它是一种感染大肠杆菌的微小噬菌体，基因组长度约 5400 个碱基。由于它结构简单、研究历史悠久，是病毒基因组研究中的重要模型。

研究人员采用了一种更加科学的设计策略。具体来说，研究团队利用相关噬菌体序列对模型进行进一步训练，约 1.5 万条数据使模型更加适合生成 Microviridae 科噬菌体基因组。通过调整起始序列 prompt 长度与采样温度，生成序列得以在多样性与保守性之间来回选择。

图 2：具有目标宿主嗜性的新型噬菌体的生成式设计。

针对噬菌体重叠基因普遍的特点，团队还开发了专用的 ORF 预测与基因组架构相似度评分算法，解决了通用基因注释工具对重叠基因识别率不足的问题。

数万个设计到活跃的 AI 噬菌体

对于基因组语言模型而言，最大的挑战并不是生成新的 DNA 序列，而是让这些序列真正成为能够运行的生命系统。因此，研究团队设计了一套完整的筛选与验证流程。

模型首先生成 302 个新的噬菌体基因组候选，然后研究人员根据基因组完整性、序列特征以及潜在功能进行筛选，通过 DNA 合成与 Gibson 组装成功构建 285 个，转化大肠杆菌后共获得16 株具有完整感染活力的人工噬菌体。

图 3：构建具有功能的合成噬菌体基因组。

这 16 株设计噬菌体与天然 ΦX174 存在大量同义突变、非同义突变与非编码区突变，部分菌株核苷酸同源性低至 93%，达到噬菌体新物种的分类分化标准；大量突变无法在现有天然序列数据库中找到同源片段，属于全新创造的序列。

图 4：人工合成的噬菌体揭示序列与结构层面的关键信息。

其中典型代表为Evo-Φ36。其 DNA 包装蛋白 J 被替换为远缘噬菌体 G4 的同源序列（天然状态下该替换为致死突变），但 AI 设计的基因组背景通过其他位点的协同突变，兼容了该异源蛋白。电镜结构解析显示，Evo-Φ36 的衣壳整体组装正常，但 J 蛋白 N 端不再结合衣壳，转而主要行使 DNA 包装功能，形成了天然不存在的新型结构互作模式。

成长与效力

生长竞争实验显示，多株设计噬菌体在共感染环境下的繁殖速率超过野生型 ΦX174，其中 Evo-Φ69 在三次独立竞争中均位列适应性第一，累积扩增倍数显著高于野生型。

而对于那些已有耐药大肠杆菌，由 16 株设计噬菌体组成的混合剂分别在 1 代、2 代、5 代内突破全部 3 株耐药菌的防御；而野生型 ΦX174 经相同传代始终无法突破耐药性。