求情信
7月，在《科学》（Science）杂志曝光一名6岁女孩小美在去年因接受基因编辑治疗实验死亡之后，毛毛给上海交通大学调查组发了一封邮件，内容是为实施该项目的负责人——上海交通大学医学院松江研究院资深研究员、神经生物学家仇子龙求情。
毛毛是一个罕见病患儿的妈妈。“我如实介绍我跟他的接触过程。我不了解具体调查内容，不想做任何评判，只希望调查组做决定时，考虑到他正在进行的多个基因研究项目，关联着数十个走投无路的家庭。”
她是在两个多月前刚刚认识仇子龙的。6月11日，她通过邮件联系上仇子龙，表示希望能请对方研究自己儿子患有的一项单基因疾病。她找到仇子龙的原因很直接：仇子龙是罕见病圈里知名度很高、不收家长钱的研究者。“不过他并不是所有基因疾病都接，应该是要跟他的研究方向匹配的他才会接。”
邮件是凌晨1点发的，白天仇子龙就回复了，这速度让毛毛惊讶。仇子龙告诉她，“理论上对此基因病进行基因替代治疗确实是可能的”。同时附上了一篇发表于几个月前的论文，论文关于另一种基因疾病——CSNK2B的基因疗法小鼠模型验证。后来毛毛推测，仇子龙发来这篇论文，可能是因为两种基因疾病有相似之处。
仇子龙说，6月27日他在上海有一场会议，当天下午有空，可以见面聊。27日当天，毛毛和另外两个同基因病的家长，在上海浦东的国际会议中心见到了仇子龙，那里正在举办“第十四届东方麻醉与围术期医学学术会议”。毛毛记得，仇子龙作为演讲嘉宾，先在会议上做了一个关于神经发育疾病基因治疗的汇报。听汇报时，同行的一个家长特别激动，因为报告中提到的疾病症状，很多都跟她的孩子一样。
但毛毛的心思完全在另一件事情上：她在心里反复演练跟仇子龙面谈的说辞。面谈前，三个家长准备了一套理由，想说服这位鼎鼎有名的专家接下这个研究。“第一，这种基因病国内外都没人研究，有创新性；第二，他本身是研究孤独症的，我们孩子的基因病能辅助他研究孤独症。”三人也做好了准备，如果需要研究经费，他们也可以凑钱。
“结果都没用上。”毛毛记得，这个50多岁的学者很有亲和力，笑眯眯的，语速很快。见面刚寒暄了两句，仇子龙就爽快地说，他已经下单订购了与孩子同基因的小鼠模型，而且不收家属一分钱。
“我们当时都有点愣神。”毛毛说。那场对话只有30多分钟，因为后面还有另一位家属在等着见仇子龙。离开会议中心时，三个家长都很激动。在基因治疗这条路上，毛毛以前也找过别的专家，那些专家都告诉她完成一项实验至少需要五六百万元，她负担不起。仇子龙的出现，让她看到了一束光。
《剥茧》剧照
之后的一个月，毛毛沉浸在从未有过的期待中。就在毛毛收集了国内能找到的所有同基因病孩子的信息，准备发给仇子龙做参考时，《科学》杂志曝光了仇子龙主导的这起受试者死亡的实验。毛毛所在的190多人的罕见病家属群，一下子炸开了，大家最担心的是，舆论会让研究者们感到压力，不再接受罕见病家庭的请求。“国外有一个AAV（腺相关病毒，adeno-associated virus）导致小孩死亡的案子之后，基因治疗的研究停滞了十年，我们很怕这次也会停滞，那大家的希望就没了。”
毛毛觉得这是晴天霹雳，一方面担心孩子即将参加的研究项目至此就再无下文，另一方面担心即便能往下推进，也没有家长敢一起去试。“刚刚找到一条路，立马就被堵住了。”
“节点”
小美事件被曝光前，仇子龙的科研生涯称得上顺利。他从上海交通大学生物系本科毕业后，2003年从中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所博士毕业，研究的是脂肪细胞分化机制。后来去美国加州大学圣迭戈分校从事博士后研究，研究方向为脑细胞基因表达调控。2009年回国后，他在中国科学院神经科学研究所建组，主做自闭症、雷特综合征等发育性神经系统疾病的生物学研究。
2016年，仇子龙走到了职业生涯的第一个高光时刻。当年1月，他带领团队培育出世界首例携带人类自闭症基因MeCP2的转基因猴，这是世界上首个非人灵长类自闭症模型。仇子龙在接受采访时说，此前科学家在小鼠上研究自闭症，但小鼠大脑与人类大脑有着极大的差异，猴子成像更有助于和人类的平行比较。这个成果刊登在《自然》（Nature），随即入选科技部“中国科学十大进展”和中国科协“中国生命科学十大进展”。同年，不到40岁的仇子龙获得“国家杰出青年科学基金”。
此后密集的科普活动，让仇子龙从科学界走向公众视野。他在一席、TEDx、“我是科学家”等登台演说，在“得到”开课，是外界眼中的网红科学家。2020年，他出版科普书《基因启示录：基因科学的25堂必修课》，还获得了“全国科普工作先进工作者”荣誉称号。
也是这几年，仇子龙对外的形象，开始从一个自闭症专家转变成一个基因专家，而且开始与其他研究者合作基因编辑相关的论文，发上顶刊。和仇子龙有过多年交集的基因治疗行业从业者王帆说，仇子龙性格外向，社交能力强，在学界人脉很广。在小美实验中，仇子龙的主要合作者、复旦大学脑科学转化研究院研究员程田林，就是仇子龙曾经的学生和业内公认的基因编辑专家。
小美实验的临床机构，是在上海有名的儿科与神经系统疾病治疗机构——三甲医院上海交通大学医学院附属新华医院。此次临床研究中，上海交通大学医学院附属新华医院临床遗传中心执行主任、科研处处长、医生余永国是项目负责人。他的履历同样亮眼：担任多项国家级课题首席专家，曾被公派到美国基因疗法研究重镇波士顿儿童医院进修博士后。
到小美的父母在微信群里听说他名字的2023年，仇子龙的名字已经在罕见病家长圈子里“口碑和知名度都很高”。
小美身上一个名为CHD3的基因存在突变，这导致她患有斯奈德斯·布洛克-坎波综合征（SNIBCPS综合征），目前已知全球有200多人患有这一罕见病。他们通常语言、认知和运动发育落后，头部大于常人，并伴有智力障碍，最严重的语言能力丧失、有癫痫和心脏问题，小美属于轻症，虽然语言发育迟缓，但能进行日常沟通，能上幼儿园。
仇子龙想用基因编辑的方法修复这个基因缺陷。据《南方周末》对小美父母的采访，仇子龙曾告诉小美的父母，几年前（指2023年前），国内大医院是不敢做这类基因治疗的，最近一两年不一样了，基因治疗在国内与国外都有显著的进步，“现在我觉得到了一个节点了”。
一位来自国家级实验室的基因治疗专家、高校教授傅杨告诉本刊，从全球范围看，2023年确实是基因治疗和基因编辑领域的重要年份。“一系列新的技术开始不断突破，包括双AAV载体递送、基因编辑技术，以及面向中枢神经系统的基因治疗等。这些技术突破后来也成为小美所接受治疗方案中的重要技术基础。”
傅杨介绍，AAV基因治疗是近年来最受关注的基因治疗技术之一。AAV是一种经过改造的病毒载体。科学家去除其中与病毒复制相关的部分，再把治疗基因装入其中，利用AAV将这些遗传信息递送到人体特定细胞中，从而帮助细胞恢复或获得正常功能。而AAV基因编辑与一般AAV基因治疗不同的是，需要AAV把基因编辑器而非治疗基因送进目标细胞。
《猎罪图鉴》剧照
“这些突破虽然形成了一个个亮点，但在点与点之间，还有很多未知和困难。”傅杨说，仇子龙开展小美的实验时，虽然体内基因编辑已经开始进入人体临床试验，但绝大多数临床探索仍集中在肝脏、眼部等相对容易实现靶向递送的组织，面向中枢神经系统的体内基因编辑还在非常早期的研究阶段。“中枢神经系统非常复杂——大脑和脊髓中的细胞类型众多，血脑屏障、免疫反应、递送效率以及基因编辑本身可能带来的脱靶风险，都增加了临床开发的不确定性。大多数人比较谨慎。”
“如果小美的治疗能够成功，她将成为全球首个接受脑靶向体内基因编辑治疗的人，也可能意味着基因编辑技术正式迈入中枢神经系统这一更为复杂的临床领域。”
仓促推进的人体实验
2025年3月刚住进医院的时候，小美还显得比较放松，对父母说自己像是在旅行，这是小美的父母对《科学》回忆的。基因编辑手术的前一天，她把最喜欢的蓝色小鸟玩偶，送给了同病房一个哭闹的女孩。2025年3月24日，小美被推进手术室。一名医生将一根针刺入她下背部两节椎骨之间，抽取出略超一茶匙的脊髓液，为药物注射腾出空间。随后，医生更换注射器，轻轻按下活塞，将AAV病毒搭载的基因编辑器注入她的椎管。
《PICU儿童重症监护室》剧照
手术三天后，小美开始发烧，退烧后，病情并未好转，还出现肾脏衰竭的迹象。手术七天后，小美离世。又过了两天，医院伦理委员会召开紧急会议，分析认定她的死亡“肯定与治疗有关”，死因是血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA），这是一种可能由AAV剂量过高造成的严重免疫反应。
傅杨告诉本刊，AAV基因治疗的安全性与给药剂量密切相关，这也成为它被用于体内基因编辑时面临的重要挑战。“基因编辑器通常比传统的治疗基因更复杂，体积也更大，有时需要两个AAV载体共同递送。只有当两个AAV载体进入同一个目标细胞后，其递送的编辑器才能发挥作用，这往往需要较高的总病毒暴露量。从安全性角度看，AAV也并非体内递送基因编辑器的理想载体。AAV进入细胞后，其遗传物质可以在细胞内持续存在，并在一定时间内驱动治疗性基因或基因编辑器表达，而如果编辑器持续表达，理论上可能增加脱靶编辑等安全风险。”
根据《科学》的报道，仇子龙在实验前对高剂量的风险是知道的，但他告诉小美父母，虽然AAV有高剂量致死的案例，但通过鞘内注射，也就是将病毒直接注入小美的脑脊液而非血液，可以避免病毒经过小美的肾脏和肝脏，从而将免疫反应的风险降至最低。他的自信或许来自一个多月前的一场胜利。2025年2月14日，仇子龙刚刚与广州医科大学附属妇女儿童医疗中心的团队合作完成了雷特综合征基因疗法临床试验。在那场试验中，患儿接受鞘内注射一个月后，反应良好。道济基因CEO赵丕明猜想，那次试验可能让仇子龙觉得鞘内注射很安全，“忽略了双载体要加倍的剂量问题”。
傅杨说，鞘内给药并不意味着AAV完全不会进入外周循环。“此前的动物研究中，鞘内给药后确实较少观察到关于严重的血栓性微血管病的报道；但如果给药剂量非常高，部分病毒载体仍可能进入外周循环，并暴露于肝脏等器官。”
实际上，这一风险早在小美实验前期的灵长类动物实验中就有提示。《科学》杂志披露了普莱美的猴子实验报告。这份完成于2025年2月17日的报告显示，四只实验猴不论剂量高低，均出现中到重度肝损伤。报告还提示，“由于本实验是初步毒理学报告，动物数量少，同时缺乏安慰剂对照组，以上出现异常的器官是否为毒性靶器官，需要增加动物数量，设计更完整的毒性实验进行确认。”
据《南方周末》报道，小美父母在看到报告后，曾向仇子龙寻求解读，得到语音回复：“问题不大，我们先启动吧。”一个月之后，手术启动。
傅杨说，做猴子实验是设计临床给药剂量的重要依据，能帮助研究者识别候选药物的剂量相关毒性、潜在靶器官以及安全剂量范围。对患者来说，尝试AAV基因治疗的机会往往只有一次。“患者首次接受AAV治疗后，可能产生针对AAV病毒的中和抗体，再次使用相同或相近AAV载体时，递送效率会明显下降。目前很多AAV基因治疗的实验设计都是一次性给药。”他认为，如果在猴子实验中观察到明确的安全性风险信号，研究者需要进一步开展毒理研究，例如增加动物数量、从更低剂量开始进行剂量递增，进一步探索安全剂量范围；与此同时，也需要将已知风险充分告知患者及其家属。
《循环》剧照
四川大学生物治疗全国重点实验室研究员、主导过多场IIT（研究者发起的临床研究，Investigator Initialed Trial）项目的董飚告诉本刊，小美实验一共做了四只猴子，“非常少”。“虽然没有硬性要求，但在IIT实验中，一般需要对照组、低剂量、高剂量各做三只，最差的情况各做两只。”
董飚猜测，这种实验设计有可能是出于成本考虑。据《南方周末》报道，2023年12月至2024年4月，小美父母向四川普莱美生物科技集团有限公司支付的实验猴采购及相关实验费用共计130余万元，加上其他研究环节的投入，共计五六百万元。董飚称，这个投入对于一场前沿基因编辑实验来说“远远不够”。如果要做新一轮猴子实验，为了得到更可靠的报告，至少需要6到9个月时间，以及增加数百万元的投入。
虽然《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》明确禁止研究者和医疗卫生机构向研究参与者收取费用，但事实上，由于罕见病治疗方案实现商业化存在困难，罕见病家属通过公司和基金会资助研究很常见。“大药企很少去做罕见病的药物开发，因为患者太少，开发成本与回报不成正比。”王帆说。
小美父母曾告诉媒体，他们担心随着孩子年龄增大，病情可能加重，治疗效果也会变差，因此早已联系过多家国内外医疗机构。遗传学与罕见病科普教育公益平台“豌豆Sir”的创始人陈懿玮观察到，一边是家长有强烈的付费意愿，另一边，研究者也需要快速做出结果，获得学界或投资者的认同。这几乎成了一种“双向奔赴”。
IIT
在多位业内人士看来，参与实验的药学、医学专家和医院的伦理委员会本可以拦下这场实验。“从仇子龙实验室或公司开发设计的产品，到真正的临床之间，看起来整个过程没有人叫停，这是可惜的。一个神经科学家再优秀，也不代表他懂医学、免疫、药理，他没有经过这方面的系统训练。”王帆说，猴子实验还未提交，新华医院伦理委员会就通过了实验的申请，这是一个明显纰漏。他也提到，在小美这样的轻症患者身上做实验，医院伦理委员会对风险获益比的衡量是否合理，也是一个疑点。
小美实验，走的是IIT，也就是由医疗机构的研究者发起的临床试验。在我国的双轨制格局中，不同于药企主导、国家药监部门审批的新药临床试验（IND），IIT的监管流程更加灵活，这种实验都由医疗卫生机构自行批准立项及管理。IIT的出现，最初是为了减少审批负担、促进医药创新，2021年《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》出台，首次在国家层面为IIT提供系统监管框架。2015年至2025年底，中国细胞与基因治疗（CGT）领域IIT数量增长了12倍，累计超1300项，受试者超3万名。
看到中国IIT“成本低、监管灵活”，这两年越来越多的欧美科学家和初创企业开始到中国利用IIT开展基因疗法实验。傅杨也在国内会议现场见到过很多国外的患者家庭。斯坦福大学的法学和遗传学教授、生物医学伦理中心指导委员会的主席亨利·格里利（Henry Greely）告诉本刊，长期以来，美国所有在人体上进行的新药和医疗技术临床试验，都需要通过美国食品药品监督管理局（FDA）这一联邦政府机构的批准。FDA除了审查科学问题，也会衡量一项实验的风险获益比，起到了“安全网”的作用。不过，这也意味着漫长的审核周期。
《重启人生》剧照
但IIT是医院自己管自己。中国人民大学法学院教授石佳友说，由于伦理委员会缺乏独立性，机构内部的行政关系、人情往来，都有可能干扰委员会的判断。“假设你要做一个重大专项，或者要发一个国际顶刊，这种情况下单位要上一个项目，伦理审查委员会就承受很大压力，弄不好就会说妨碍科研了，耽误本单位的工作大局。一个医院的，抬头不见低头见，今天我审你的，明天你审我的。我怎么否决你？”
王帆也曾多次参与发起基因治疗IIT。他告诉本刊，各家医院自行选出的伦理委员会水平参差不齐，他甚至两次目睹过只有三个人的伦理委员会（按照2023年发布施行的相关规定，至少需要七人）。“促成这样的临床试验，很依赖个人之间的信任或合作关系。有的情况下，不论委员会人数多少，你只要搞定了大领导，剩下的就好办了——大领导会帮你推动下面的事。”
在监管独立性不足之外，IIT还有不够透明的问题。8月5日，美国医疗行业媒体STAT披露，中国企业辉大基因在2025年开展的CRISPR基因编辑临床试验致一名受试者死亡，有研究者质疑中国药企和研发者“报喜不报忧”。王帆指出，美国相对更注重信息公开，基因疗法死亡案例报道远多于中国。格里利说：“FDA另一个重要的角色是，当坏结果出现时，你必须向FDA报告，而不能掩盖。”
《Doctor X：白色黑手dang时代》剧照
临床结果的透明度可能影响患者及家属对风险的判断。一位曾试图联系仇子龙的罕见病患儿家属告诉本刊，2026年5月，在找不到有效的常规医学手段的情况下，她请浙江一所三甲医院的接诊医生指路，对方在她的不断追问后终于说，“全国做基因治疗的，就是一个仇子龙团队”。这位家长当时对小美这样的死亡案例不知情。她多次拨打仇子龙的公开电话，因为无人接听才放弃。
在IIT迅速扩张的趋势下，鉴于细胞及基因治疗等生物医学新技术的巨大风险，国务院于2025年9月发布了《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》（“818号令”），规定以后IIT的开展，必须向国家卫健委备案，如果经审核不合理，可能被叫停。这个条例于今年5月，也就是小美的实验过去一年多之后才生效。
“唯一的希望”
“妈妈，我想回家。”据《科学》杂志报道，这是6岁的小美被推进重症监护室前对母亲说的最后一句话。
“回家”，这两个字毛毛大概比任何人都熟，她的儿子也总说，不过是在康复训练室里。毛毛的儿子今年3岁，肌张力低下、腿软，上楼梯要大人牵着，老师得逼着孩子一点点练习站立，这对一个孩子来说很煎熬。毛毛说，因为语言发育迟缓，孩子说不出更高级的表达，只会一边哭，一边对妈妈说“要回家”。
康复治疗费用昂贵，按分钟计费，去稍微好一点的机构，一个月要花一万多元。除此之外，毛毛的日常，就是带着孩子打针、做雾化、做手术。“从孩子出生到现在，估计跑了100多次医院。”更折磨人的是“病耻感”：因为怕孩子被老师放弃，毛毛从未告诉托班老师孩子的真实情况，“我们一直说小孩子只是发育得慢一点”。
“群里大一点的孩子，有的会被同学叫‘傻子’”、被欺负——上小学是个分界点。”毛毛说，群里其他孩子的遭遇，是罕见病家长仅有的、想象未来的凭依。相比身体的不便，孩子的自闭症和沉默更让她担心。她害怕孩子甚至不会向自己求助。
小美的父母让症状比较轻的小美接受实验，受到很多人的质疑，但罕见病患儿爸爸韦强说，他能理解那种感受。韦强的孩子在同病患儿中也属于轻症，虽然有癫痫和认知落后的症状，但不像其他孩子要终身卧床。刚上小学，孩子就被校方劝退，韦强只好把孩子转到了另一家村小借读。韦强说，可能因为孩子症状轻，做父母的才更加不甘心。“就像60分及格，我们刚好卡在40多分，总希望哪怕提高一点点，让孩子能达到普通孩子的边缘水平、能自理，那样哪怕我们都不在了，他自己也能照顾自己。”
韦强说，他进罕见病群五年，群里的人数从100人迅速扩张到500人。他说，这得益于基因检测技术的普及。“以前这些病都统归到癫痫、脑瘫，现在查明的能引发癫痫的罕见病基因突变有1000多种。”
《吃饭睡觉等幸福》剧照
对这样的家庭来说，几乎全部的希望，都押在基因治疗这一条路上。但横亘在家长面前的，首先是巨大的知识鸿沟。毛毛是找到国外的患者组织，再通过翻译文章，才慢慢了解孩子的病情和预后的。韦强为了弄清楚孩子癫痫的病因，在省内几家医院辗转，不带孩子，纯粹挂号找医生请教，硬是画出了一张国内权威医院地图。测出孩子的基因突变后，他又自学国内和国外的学术资料，这几乎成了他的第二份全职工作。“过去五年多，我一直就在了解学习、参加科普会议，和生物公司、科研人员的咨询中度过。”
当那些拗口的化学物、药名和基因突变种类从这些家长口中无须停顿地说出来，你能感觉到他们已经走了很远。但是理解概念、读懂论文，和系统性地明白基因疗法、了解每一种疾病和治疗技术之间的细微差异，还存在差距。“不知道自己不知道什么，这是最危险的。”陈懿玮在德国海德堡大学取得生物学博士学位，曾在药企做过基因药物研发，她看到很多家长急着推实验，会提醒他们其中的风险。但很多场景中，面对权威的医生和研究者的判断，家长们能做的，往往只有接受。
上海的一位罕见病患儿妈妈向本刊回忆，她的孩子曾进入一位知名自闭症专家的课题组“试药”。“我们当时真的没有胆量去质疑——他是这个地方非常有名的看自闭症的大专家。他一旦说这个东西对这个症状有点作用，我们肯定是盲从的，他说什么是什么。”孩子吃了药之后不停上厕所，她心里担心，但医生也没回复原因。当她决定停药，专家“很生气”，警告她“一停，前面的铺垫效果就没有了”。当我们问到知情同意书，她已经记不清上面的内容，只记得当时医生说要收走，她就答应了。
《善意的竞争》剧照
一名佩梅病患儿的家长说，她参加一个罕见病组织的“患者社群推动药物研发赋能会”，听一家做动物实验的公司总监说过一句话，至今倒背如流：“猴子安全，人都未必是安全的；但是猴子如果不安全，人是绝对不安全的。”但是，能把这些科学知识都消化掉的家长还是少数，家长如果没接触这种资源就不知道。
此前媒体报道中提到，仇子龙的合作者、实验室管理者杨侃曾向小美父母要求追加费用，以提高实验的优先级，后者照做了。陈懿玮和罕见病人家庭打交道十年，见过家属的脆弱，也看到了这种脆弱被利用的可能。“患者在与研究者、医生的合作中，很多时候地位不平等，觉得‘芸芸众生你能看上我，我要感恩戴德’，有这样的心态。”
罕见病人家属张冉告诉我，她等不了。她的孩子6岁，1岁多时确诊SMC1A基因突变，这种病会导致全面发育迟缓、智力低下和癫痫。2022年，她所在的国内病友群里有一个七八岁的孩子因为持续癫痫离世。“这件事让群里的我们意识到，抗癫痫药物控制不了（持续发作），如果家长自己不行动起来，就只有等死一条路。”
从那时起，张冉开始关注基因治疗，从2022年到2026年，张冉让孩子参与了一项AAV基因治疗实验和一项外泌体实验，目前外泌体实验正在等待卫健委的备案通过，一旦通过，就能上临床了。在等待的过程中，2026年5月，她的孩子遭遇了持续天数最长的一波癫痫——连续25天每天发作，镇静剂也压不住。“你不去赌一把，就真的只能等。如果孩子一直在这个状态，以后再有新技术出来，你会后悔自己没去试。即使孩子上临床之后发生意外，我们也是无憾的。”
（文中韦强、毛毛、张冉、王帆、傅杨为化名）
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