皮肤是人体最大的器官，但遗传变异如何调控皮肤蛋白质的丰度，以及这种调控怎样影响皮肤病发生，此前一直没有系统的解答。2026年8月15日，山东第一医科大学附属皮肤病医院张福仁/刘红团队在《自然·通讯》发表题为“Genome-wide pQTL mapping in human skin identifies specific genetic regulators and mechanistic links to skin disorders”的研究论文。研究团队收集了248名骨折手术患者的健康皮肤组织，利用质谱技术定量了5774种蛋白质，并且结合匹配的全基因组测序数据，绘制出首张中国人皮肤的蛋白质数量性状位点（pQTL）全景图谱。
研究团队用了四维数据非依赖采集质谱技术，在248份皮肤样本中稳定定量了5774种蛋白质，其中83%的蛋白质在超过一半的样本里都能检测到。他们进一步整合了186份匹配的基因组数据，在基因转录起始点两侧各100万碱基的范围内筛查了346万个常见遗传变异，通过线性回归模型最终鉴定出1765对显著的变异-蛋白质关联，涉及36个蛋白质。这些遗传变异对蛋白丰度的解释力度中位数达到15.8%，ALDH2蛋白的调控位点rs77768175一个人带不带这个变异，蛋白量能差出32.6%。从功能注释上看，调控性变异显著富集在错义突变、内含子区和3'非翻译区，在RegulomeDB数据库中被归为高功能置信度类别的占78.6%，而背景变异中这个比例只有43.9%。
除了遗传因素之外，年龄对皮肤蛋白质组的影响也十分突出。研究团队鉴定出156个与年龄显著相关的蛋白质，血清淀粉样蛋白P随年龄增长不断上升，I型胶原蛋白α1链则持续下降，基因集富集分析显示增龄过程中被激活的通路集中在免疫和炎症反应，受抑制的通路则富集在胶原生物合成和RNA剪接等环节。比较年轻组（13-38岁）和年老组（62-95岁）的样本，研究团队发现年老组中RNA与蛋白质丰度呈正相关的基因数量从846个减少到540个，两组间的相关性分布也有显著差异，说明衰老伴随着转录和翻译输出之间的解耦。研究团队基于8个年龄相关蛋白建立了皮肤的“蛋白质组时钟”，预测年龄与实际年龄的相关系数达到了0.91，平均绝对误差只有6.79岁，在一个包含10名独立样本的验证队列中相关系数更是达到0.97。
把蛋白质层面的遗传调控和RNA层面的放在一起比较，能看到不少新信息。同一批样本中开展的eQTL分析找到了282个受遗传变异影响的基因，但只有37.1%的pQTL基因在RNA水平也能检测到调控效应，反过来只有26.2%的eQTL基因在蛋白质水平得到了验证，这种不对称复制率提示从RNA到蛋白质之间存在不少缓冲调节机制。贝叶斯共定位分析将36个pQTL基因分成了三类，10个基因的RNA和蛋白质调控共享同一个因果变异，6个基因只表现出蛋白质层面的调控而没有RNA效应，另有7个基因只存在RNA调控而没有蛋白质层面的效果。凝血因子XII就是典型的只管蛋白质的案例，其调控变异rs1801020位于上游开放阅读框的起始密码子区域，这个变异不改变RNA表达量，而是通过影响翻译效率来提升蛋白质丰度。
跟血浆、心脏、肝脏、肺、甲状腺和结肠等组织的公开pQTL数据对比之后，皮肤的组织特异性就显现出来了。36个皮肤pQTL中有12个在别的组织里找不到或者对不上，占比达到三分之一。ALDH2在皮肤中由rs77768175调控，到了心脏和血浆里调控位点就换成了rs10849941和rs79430240，研究团队通过连锁不平衡代理和条件分析确认了这种差异并非统计波动所致。角化包膜前体蛋白因为本身就在皮肤中特异表达，其调控效应自然也只在皮肤组织中被检测到。这些结果都指向同一个结论，遗传变异对蛋白质丰度的调控有很强的组织依赖性，拿其他组织的QTL数据来推演皮肤里的调控关系很可能会漏掉关键信息。
研究团队把这张皮肤pQTL图谱用到了皮肤病的遗传机制解析上。与汉族人群麻风病GWAS数据整合之后，蛋白质全关联研究鉴定出11个麻风病相关蛋白，ALDH2在所有三种因果推断方法中均获得一致性证据，其关联由错义变异rs671驱动，该变异与皮肤ALDH2蛋白丰度降低和麻风病风险增加相关联。在THP-1巨噬细胞中敲低ALDH2后，分枝杆菌感染后的菌落形成单位显著升高，ALDH2基因敲除小鼠在尾静脉注射海鱼分枝杆菌后尾巴病变面积和细菌载量均显著高于野生型对照。研究团队还验证了另一个此前未被GWAS报道的候选基因NAA25，动物模型中敲低该基因同样导致细菌负荷升高。将皮肤pQTL跨祖先应用到欧洲人群特应性皮炎和银屑病GWAS中，研究团队分别鉴定出29个和16个疾病相关蛋白，多个蛋白在孟德尔随机化或共定位分析中获得支持，说明这套皮肤pQTL资源在跨人群应用上同样具备价值。
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