研究人员发现了一种新发现的生物学通路，一旦被破坏就可能导致癫痫发作。这些发现还为改善癫痫诊断提供了新方法，目前大约50%的癫痫患者找不到遗传病因。
贝勒医学院和德克萨斯儿童医院邓肯神经研究所（Duncan NRI）的研究人员表明，癫痫不仅可由过去一直认为的单个基因缺陷引起，还可由两个甚至可能更多缺陷基因的特定组合引起。
这项发表在《临床研究杂志》上的研究，可能有助于改善许多病因不明或耐药病例的基因诊断和治疗。
超越单基因解释
“癫痫是一种导致反复发作的神经系统疾病，全球约有5000万人患病——大约每130人中就有1人，”通讯作者、贝勒大学分子与人类遗传学系杰出服务教授兼邓肯NRI神经遗传学讲席教授雨果·贝伦博士说。
“尽管科学家已经发现了1000多个基因，这些基因在被破坏时能够单独导致癫痫，但超过一半的疑似有遗传病因的患者没有基因诊断。”
与癫痫发作相关的基因中，被详细研究过的其实很少。大多数与突触活动增强有关，也就是脑细胞之间通讯的增强。“但是那些不明确属于这一类的其他癫痫发作相关基因呢？”第一作者沈昭陆博士说，他是Bellen实验室从事分子和人类遗传学研究的讲师。
“为了帮助这些癫痫发作的患者，我们需要找出基因异常是如何导致这种疾病的。在目前的研究中，我们重点关注了一组参与肌动蛋白生物学的癫痫发作相关基因。”
肌动蛋白缺陷成为焦点
肌动蛋白是一种存在于所有细胞中的蛋白质，它形成细丝，就像微小的建筑模块，连接起来构建或重塑细胞结构。这些细丝构成了细胞骨架的基础，细胞骨架是细胞内的结构，对许多细胞功能至关重要，如细胞粘附、细胞运动和细胞内物质的运输。细胞利用众多肌动蛋白调节基因来控制肌动蛋白细丝的形成。
2022年，Bellen实验室的Lu和同事们首次发现人类基因TIAM1的缺陷变异与伴有癫痫发作的神经系统疾病有关联。TIAM1蛋白在神经元中含量丰富，有助于调节肌动蛋白丝的形成。
在当前的研究中，研究人员以实验室果蝇为研究对象，来了解有缺陷的TIAM1基因（在果蝇中称为sif）如何导致癫痫。
“我们发现sif突变果蝇会癫痫发作，”Lu说。“这些果蝇产生的肌动蛋白丝有缺陷，比正常果蝇的肌动蛋白丝更短，并在神经元内聚集成簇。我们在果蝇和人类细胞中都观察到了这一点。有趣的是，并非所有类型的神经元都受到影响。产生化学信使谷氨酸的兴奋性神经元，即谷氨酸能神经元，是受缺陷基因改变的主要神经元类型。”
从细胞结构到神经元过度活跃
研究团队预计，肌动蛋白丝有缺陷的神经元会在其结构或连接方面出现问题，从而可以解释癫痫发作。
“我们发现，缺乏sif基因的果蝇神经元在结构上与正常神经元并无差异，但它们过于活跃，”Lu说。“如果它们的结构和连接看起来正常，那是什么导致了癫痫发作？”
文献表明，肌动蛋白也和线粒体分裂有关系。线粒体是细胞里负责提供能量、维持细胞正常运转的结构。“我们观察到，肌动蛋白丝有缺陷的神经元线粒体也更多，而且比正常细胞里的更小，”Lu说。“这些线粒体更为活跃，并产生更高水平的活性氧（ROS）。”
ROS是氧分子的一种高度活跃形态，在我们体内自然产生。少量的时候它们是有用而且必需的，但当产生过多时，ROS会损害细胞。
“ROS过多会导致谷氨酸能传递增强，从而引发癫痫发作，”Lu说。“这些发现揭示了一条新的通路——肌动蛋白-线粒体-谷氨酸（AMG）通路，它与癫痫相关的肌动蛋白调节基因有关。”
药物靶点与基因对
值得注意的是，抑制该通路的某些组分可以减少果蝇的癫痫发作。用药物Mdivi-1阻止线粒体碎片化可显著减轻sif突变体的癫痫发作，而用一种名为NACA的抗ROS药物处理sif突变体，则减少了癫痫发作，并使过度活跃的谷氨酸能传递得到抑制。
此外，该团队还表明，AMG通路中两个缺陷基因的联合作用可导致癫痫发作。“与没有癫痫的人相比，原因不明的癫痫患者携带更多AMG基因缺陷，”Bellen说。
“研究人员在果蝇中模拟了患者身上发现的这些基因组合，证实其中许多组合会提高癫痫发作的易感性。总之，这些发现揭示了一条新的生物学通路，这条通路一旦被破坏，就可能导致癫痫发作，并可用于识别成对的癫痫相关基因，从而帮助提高诊断水平。这一新机制也意味着存在潜在的治疗靶点。”
更多信息：Shenzhao Lu等，癫痫相关双基因变异通过影响肌动蛋白–线粒体–谷氨酸通路增加癫痫发作易感性，Journal of Clinical Investigation（2026）。DOI: 10.1172/jci198696
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