登革热病毒（DENV）感染至今仍是全球公共卫生的重大威胁，而临床上尚无特效抗病毒药物【1-4】 。环状RNA（circRNA）作为一类共价闭合的非编码RNA，近年来被发现在天然免疫和病毒感染中发挥调控作用【5-7】 ，但其在DENV感染中的功能及机制尚不清楚。铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡，其在病毒感染中的作用也受到越来越多的关注【8-10】 。
近日，中国医学科学院医学生物学研究所孙强明团队在PNAS上发表题为The circSNX6 restricts dengue virus replication in association with PARP1 andferroptosis的研究论文。该研究通过对登革热患者外周血单个核细胞（PBMCs）的转录组测序分析，鉴定出一个在疾病各阶段持续失调的circRNA——circSNX6，并初步揭示了其通过结合PARP1、调控铁死亡来限制DENV2复制的机制。
circSNX6在DENV感染中上调并限制病毒复制
研究团队对登革热患者不同疾病阶段和严重程度的外周血单个核细胞（PBMCs）进行转录组测序，鉴定出15个在各临床阶段持续失调的circRNA，这些circRNA富集于铁死亡、谷胱甘肽代谢和内吞通路。其中，hsa_circ_0031607（circSNX6）是唯一同时关联三条通路的circRNA。分析显示，circSNX6在登革热患者感染晚期和DENV2感染的HUVECs中均上调，且其上调与circRNA形成效率增强有关，而非宿主母本基因SNX6的转录增加。
功能实验表明，过表达circSNX6抑制DENV2 RNA复制和病毒蛋白表达，而敲低则促进病毒RNA积累和蛋白水平，提示circSNX6是限制DENV2复制的宿主因子。
circSNX6与PARP1相互作用并抑制PARP1表达
机制研究方面，研究团队首先通过RNA FISH揭示circSNX6主要定位于细胞质，提示其可能在转录后水平发挥作用。随后，通过生物素标记的circSNX6探针进行RNA pull-down联合质谱分析，鉴定出PARP1为circSNX6的互作蛋白，RIP实验进一步验证了两者的相互作用。
PAR化是PARP1催化的一种蛋白质翻译后修饰：PARP1利用NAD⁺为底物，在自身或靶蛋白上合成多聚ADP-核糖（PAR）链。PARP1自身是PAR化的主要底物之一，被DNA损伤激活后可发生自我PAR化，并在特定条件下以携带PAR链的形式从细胞核转移至细胞质【11】。本研究中，DENV2感染诱导PARP1部分从细胞核向细胞质重新分布，circSNX6敲低则增加了DENV2感染细胞中细胞质PARP1的积累。功能上，circSNX6抑制PARP1表达；敲低circSNX6导致全局PAR化水平升高，伴随铁死亡相关因子NRF2的PAR化增强以及TFR1和GPX4表达改变。这些结果提示，circSNX6可能与PARP1相互作用，抑制其表达并影响PAR化修饰水平，进而调控下游铁死亡相关信号。
circSNX6以部分依赖PARP1-铁死亡轴的方式限制DENV2复制
研究进一步通过药理学实验验证了PARP1-铁死亡轴在circSNX6抗病毒功能中的作用。细胞水平，铁死亡抑制剂ferrostatin-1减少DENV2复制，而铁死亡诱导剂erastin增强病毒复制。olaparib（PARP1抑制剂）或ferrostatin-1可部分减弱circSNX6敲低的促病毒效应，erastin可部分逆转circSNX6过表达的抗病毒效应。在小鼠模型中，olaparib降低血清和肝脏病毒载量并减轻肝脏病理损伤，erastin共处理可部分削弱olaparib的保护作用。这些结果提示，circSNX6的抗病毒功能部分依赖于对PARP1-铁死亡轴的抑制。
小结
本研究初步揭示了circRNA通过PARP 1-铁死亡轴限制DENV复制的机制，将环状RNA、PARP1介导的PAR化修饰、铁死亡与DENV2感染联系起来，为理解宿主-病毒互作提供了新的线索。circSNX6及其下游通路（PARP1、铁死亡）作为抗DENV药物开发的潜在靶点，值得进一步研究。
一.原文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2614593123
二.参考文献
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