*仅供医学专业人士阅读参考
3次误诊复盘：当反复发作头痛复视面瘫遇上“激素有效+头颅MRI阴性”
撰文：医学界报道组
一个“激素一用就好”的怪病
77岁的男性患者，因“反复发作性头痛2月余”收入院。
回顾他的病程，像一部反复重播的悬疑剧。
2个多月前，他无明显诱因出现头痛，伴恶心、呕吐，无发热。当地医院查头颅CT未见特殊异常，但医生发现他口角歪斜，考虑“面神经炎”，给予激素治疗后，头痛及口角歪斜均明显好转。
1个多月前，再次出现头痛，伴恶心、呕吐及视物重影。当地医院查头颅MRI及头颈联合CTA，示缺血性改变及脑动脉粥样硬化，考虑“痛性眼肌麻痹”，予激素治疗后，头痛及视物重影又明显好转。
20天前，第三次出现头痛及视物重影，较前加重，行走困难需人扶，伴腹痛及胸闷不适。这一次，他在呼吸科、消化科、心内科、内分泌科、眼科、神经科、急诊科反复就诊，查出了肺动脉可疑栓塞、双侧小腿比目鱼肌静脉血栓、腹主动脉局部夹层动脉瘤可能等一系列复杂问题，但始终没有一个诊断能解释他全部的症状。
更关键的是：神经内科门诊完善脑静脉窦MRI平扫及脑膜MRI平扫+增强，未见脑静脉窦血栓形成及脑膜、脑实质异常强化 [1] 。
头颅MRI增强扫描，阴性。
影像学阴性，不等于没有病
入院后，体格检查发现了更多线索：双眼外展均受限，伸舌右偏，双侧咽反射迟钝，悬雍垂左偏，双侧软腭上抬无力，言语欠清晰，饮水、吞咽均差。左下肢病理征阳性。
这些体征指向多组脑神经损害——动眼神经、外展神经、舌咽神经、迷走神经、舌下神经均受累。结合颅内压升高和脑脊液炎性改变，临床拟诊为“脑干脑炎”，予头孢曲松、阿昔洛韦、甘露醇、甘油果糖及甲泼尼龙联合治疗，患者头痛等症状再次缓解。
又是激素，又是缓解。
但医生没有止步于此。继续完善腰椎穿刺检查，结果示压力250mmH 2 O，脑脊液白细胞计数42×10 6 /L（正常值0～8×10⁹/L），潘氏试验阳性，蛋白定量0.70g/L（正常值0.12～0.60g/L）。脑脊液隐球菌荚膜抗原、涂片、一般细菌培养均阴性，特殊病原体宏基因组测序分析未见异常。
3天后复查腰椎穿刺，脑脊液白细胞计数升至58×10 6 /L。神经内科实验室行细胞形态学检查，发现白细胞总数较前明显增加，细胞分类以小淋巴细胞为主，也见一些细胞大小不一，细胞核变形呈菜花样核异型，部分细胞胞质强嗜碱性。
病理科细胞学检查示“见异型细胞”。血液科实验室流式细胞学检测示：淋巴细胞占86.4%，CD19⁺细胞中κ 2.5%、λ 96.0%，样本中单克隆大B淋巴细胞占有核细胞约57.2%。
至此，诊断修正为弥漫大B细胞淋巴瘤。
排除全身病变，才能称为“原发性”
诊断明确后，患者转至血液科。化疗前完善18F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）正电子发射计算机断层显像（PET-CT），未见特殊异常，排除系统性淋巴瘤。最终诊断为“原发性软脑膜弥漫大B细胞淋巴瘤”。
予ZR-MTX（泽布替尼+利妥昔单抗+甲氨蝶呤）方案治疗。治疗3个疗程后、6个疗程后复查PET-CT均未见特殊异常。期间复查腰椎穿刺，压力、脑脊液白细胞计数、蛋白定量等均在正常范围，流式细胞学检测示脑脊液中未见异常细胞群。随访至今，患者病情稳定，未再出现头痛等症状。
从反复误诊到病情稳定，这个病例的关键转折点，在于医生没有因为“激素有效”和“影像学阴性”就停下探索的脚步。
为什么这个病如此容易被误诊？
原发性软脑膜淋巴瘤（primary leptomeningeal lymphoma，PLML）是原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）中极为罕见的亚型，孤立累及软脑膜者在所有PCNSL病例中占比不足5% [1-4] 。
国际PCNSL协作组曾报道48例PLML患者，其临床表现以多灶性神经功能缺损起病（68%），其中脑神经麻痹（58%）、脊髓症状（48%）、头痛（44%）及共济失调（25%）最为常见 [5] 。
本例患者的症状与文献报道高度吻合，但影像学表现却是个“异类”。
在该队列中，74%的患者存在软脑膜强化，总体影像学异常率达81%。也就是说，仍有19%的患者影像学检查结果为阴性 [5] 。本例患者头颅MRI增强扫描未见任何脑膜强化征象，¹⁸F-FDG PET-CT亦未显示颅内明确高代谢病灶。这种影像学隐匿的表现，极大增加了早期诊断的难度， 这也提示，影像学阴性不应成为放弃进一步有创检查的理由[1,6]。
更棘手的是，糖皮质激素治疗后症状戏剧性缓解，极易将诊断思路引向炎性脱髓鞘疾病或感染性疾病，从而掩盖潜在的肿瘤性病变。这正是本例患者先后被误诊为面神经炎、痛性眼肌麻痹及脑干脑炎的核心原因。
脑脊液检查：诊断的核心环节
脑脊液检查仍是诊断PLML的核心环节。对于临床高度怀疑者，即使影像学阴性，亦应积极行脑脊液检查。
但细胞学诊断的敏感度有限。国际PCNSL协作组报道的细胞学阳性率仅为67%，流式细胞术可将其提高至80%，基因重排检测约为71% [5] 。本例患者在首次脑脊液细胞形态学检查中仅见“淋巴样细胞”，3天后复查方检出核异型细胞并经流式细胞术确诊，印证了文献中需反复腰椎穿刺（中位数为2次）以提高检出率的建议 [5] 。
值得注意的是，本例第2次腰椎穿刺标本同时送检3个实验室，血液科实验室仅报告“成熟淋巴细胞”，呈形态学假阴性，而神经内科及病理科实验室均检出异型细胞。这一差异体现了细胞形态学的固有局限：淋巴瘤细胞与激活淋巴细胞的鉴别是脑脊液细胞学的难点 [6] ，且结果高度依赖检验者经验，假阴性率可达60%～70% [7] 。因此，当临床高度怀疑淋巴瘤而常规形态学呈阴性时，应加做免疫细胞化学及流式细胞术以辅助鉴别。
近年来，新型分子标志物为诊断提供了新的契机。研究显示，MYD88 L265P突变在PCNSL中的检出率高达50%～85%；脑脊液白细胞介素-10水平在PCNSL患者中显著升高，联合MYD88 L265P突变检测的诊断敏感度可达94%，特异度可达98%。此外，脑脊液循环肿瘤DNA分析可在细胞学及流式细胞术阴性时检出肿瘤特异性突变，并可用于治疗反应监测及微小残留病评估 [7] 。
治疗：高龄患者的个体化选择
PLML的治疗目前尚无统一标准，临床多参照PCNSL的治疗原则，即以大剂量甲氨蝶呤为基础的全身化学治疗为核心方案，可联合利妥昔单抗及鞘内化学治疗 [1,3] 。
对于年轻、体能状况良好的患者，诱导缓解后序贯以大剂量化学治疗联合自体干细胞移植作为巩固治疗，可进一步提高疗效并减少放疗相关远期神经毒性 [8] 。但本例患者高龄，合并多种基础疾病及血管事件风险，难以耐受强化学治疗及干细胞移植，故采用ZR-MTX方案。
该方案中泽布替尼作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂，研究证实其可有效穿透血脑屏障并在脑脊液中达到治疗浓度 [9] ，以其为基础的联合方案在PCNSL中的疗效已获多项前瞻性及真实世界研究验证 [10，11] 。但需指出的是，上述研究中纳入的PCNSL患者以脑实质受累为主，泽布替尼在孤立性软脑膜受累患者中的应用尚缺乏专门报道，本例属探索性使用。
患者经3个疗程及6个疗程后复查PET-CT均未见异常，随访至化学治疗后6个月余病情持续稳定，提示对于不耐受强化学治疗的高龄PLML患者，含新型BTK抑制剂的个体化方案仍可取得良好的疾病控制。
这个病例给临床医生的启示是多方面的。
第一，对于表现为反复发作性头痛及多脑神经麻痹、对糖皮质激素反应良好但短期内复发、常规影像学检查阴性的高龄患者，应将PLML纳入鉴别诊断。
第二，脑脊液检查是诊断的核心环节。即使影像学阴性，也应尽早、反复行脑脊液细胞形态学及流式细胞术检查，以提高早期诊断率。
第三，确诊后亦应持续随访，以排除迟发性系统性淋巴瘤的可能。本例患者截至末次随访已观察约7个月，未见系统性或脑实质受累，符合国际PCNSL协作组对PLML的排除标准，但仍需继续长期随访。
尽管PLML预后不佳，但早期识别与及时干预，仍是改善患者生存质量的关键。这个病例提醒我们：当激素“一用就好”成为反复上演的剧情时，也许真正的病因，正藏在那些“正常”的影像报告背后。
参考文献：
[1] 李陶然, 刘凤琪, 唐贤彪, 等. 头颅MRI阴性的原发性软脑膜弥漫大B细胞淋巴瘤1例[J]. 中华神经科杂志, 2026.
[2] 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组, 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024年版）[J]. 白血病·淋巴瘤, 2024, 33(3): 129-137.
[3] Ferreri AJM, Illerhaus G, Doorduijn JK, et al. Primary central nervous system lymphomas: EHA-ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Hemasphere, 2024, 8(6): e89.
[4] Santos M, Pires T, Rodrigues A, et al. Primary central nervous system lymphoma with exclusive leptomeningeal involvement: the diagnostic challenge of a rare presentation of an uncommon disease[J]. Eur J Case Rep Intern Med, 2022, 9(1): 003107.
[5] Taylor JW, Flanagan EP, O'Neill BP, et al. Primary leptomeningeal lymphoma: International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group report[J]. Neurology, 2013, 81(19): 1690-1696.
[6] 中华医学会神经病学分会感染性疾病与脑脊液细胞学学组. 脑脊液细胞学临床规范应用专家共识[J]. 中华神经科杂志, 2020, 53(11): 875-881.
[7] Siri A, Mocková H. Diagnostic approach to leptomeningeal involvement in diffuse large B-cell lymphoma[J]. Expert Rev Mol Diagn, 2025, 25(6): 209-215.
[8] Shimada T, Bando K, Takahata A, et al. Efficacy of thiotepa-conditioned autologous stem-cell transplantation as consolidation therapy for primary leptomeningeal malignant lymphoma: a case report and review of literature[J]. Ann Hematol, 2024, 103(12): 5951-5955.
[9] Zhang Y, Li Y, Zhuang Z, et al. Preliminary evaluation of zanubrutinib-containing regimens in DLBCL and the cerebrospinal fluid distribution of zanubrutinib: a 13-case series[J]. Front Oncol, 2021, 11: 760405.
[10] Xia ZZ, Xu QF, Shu C, et al. Zanubrutinib, rituximab, and high-dose methotrexate as first-line treatment in newly diagnosed primary central nervous system lymphoma (zana): a prospective, single-arm study[J]. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 60.
[11] Bian RJ, Wang JG, Pei YM, et al. Real-world study of rituximab, methotrexate, and zanubrutinib (R-MZ) in the treatment of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma[J]. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 3699.
责编 | 老豆芽
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
热门跟贴