导读
在生命的舞台上，34岁的毛女士，一位慈爱的母亲，面对HR-/HER2+早期乳腺癌的诊断，她选择了勇敢地与之抗衡。治疗的过程并非一帆风顺，病魔最终还是将毛女士推向了晚期乳腺癌的深渊。在本期【“艾”的例量，伴“妮”同行】栏目中，我们将一同走进毛女士的生命旅程，在曲妥珠单抗治疗的希望之光骤然黯淡之时，是吡咯替尼的曙光，再次为她点燃了新的希望，让她得以走向更远的未来。
母爱如山，不惧命运的波涛
2019年，一场突如其来的风暴席卷了毛女士的生活。她被诊断为HR-/HER2+乳腺癌，pT2N0M0，ⅡA期。对于一个两岁孩子的母亲来说，这无疑是沉重的打击，但正因为是一名母亲，她不能轻易认输。在医生的指导下，她以乐观和坚强的姿态，开始了与病魔的斗争。毛女士先后接受了EC*4-TH*4化疗、放疗，以及维持1年的曲妥珠单抗靶向治疗。2020年6月4日，随着最后一次的曲妥珠单抗治疗结束，毛女士的治疗之旅终于告一段落。
然而，正当毛女士以为生活已逐渐回到正轨时，肝转移的诊断如同晴天霹雳再一次打乱了她的人生。2021年，在复旦大学附属肿瘤医院的进一步检查中，毛女士被确诊为HR+/HER2+乳腺癌肝转移。毛女士的内心经历了剧烈的波动，她感到恐惧、无助，但更多的是对儿子未来的担忧。然而，作为一名母亲，她知道她必须成为儿子的坚强后盾。她告诉自己，无论多么艰难，她都要为了儿子，为了这个家，继续战斗下去。在家人的鼓励和支持下，毛女士开始寻找新的治疗希望。她和家人都坚信，一定会有一线生机。
图1 2021年8月，PET-CT提示肝右上叶后段（VII段）转移灶，FDG代谢增高；MRI结果显示:肝S7段结节，约15mm*12mm，T1W1低信号，T2W1稍高信号，增强后强化，另见肝脏微小结节长T1长T2信号，界清，无强化
一项研究，重燃生命的希望
在曲妥珠单抗治疗结束后的第10个月，肝脏转移成为了毛女士的抗癌新战场。既往研究数据提示，曲妥珠单抗辅助治疗后，大约有15%的患者在8年内出现疾病进展；而在治疗结束后一年内，这一比例大约是5%1。遗憾的是，毛女士成为了那不幸的少数之一。在病魔面前，命运是那么不可预测。
在早期曲妥珠单抗经治后进展的群体中，毛女士这类无病间期（DFI）较短的患者，往往表现为更具侵袭性的疾病特征。针对这类曲妥珠单抗原发性耐药患者，目前公布的研究数据较为有限，且结果并不尽如人意。既往两项针对曲妥珠单抗原发性耐药患者的Ⅲ期研究显示，接受阿法替尼联合长春瑞滨治疗的曲妥珠单抗原发性耐药患者中位无进展生存期（mPFS）仅为5.5个月；接受依维莫司联合曲妥珠单抗、长春瑞滨的曲妥珠单抗原发性耐药患者mPFS为7.0个月2,3。这些数据揭示了曲妥珠单抗原发性耐药患者存在显著未被满足的治疗需求，亟需探索最佳治疗策略和药物，以改善这些患者的预后和生活质量。
天无绝人之路，一则消息为毛女士的治疗带来了一线生机。PICTURE研究正在招募入组患者。这是由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授牵头的一项针对曲妥珠单抗原发性耐药患者的单臂、多中心Ⅱ临床研究，纳入早期或晚期治疗期间曲妥珠单抗治疗不敏感的患者，接受吡咯替尼和卡培他滨的治疗。毛女士恰好满足PICTURE研究的入组标准，在医生的建议和鼓励下，她说道：“我愿意尝试，为了能有更多的时间陪伴我的孩子。”
吡咯替尼联合卡培他滨，创造生命的奇迹
2021年9月7日，完善相关检查后的毛女士顺利加入临床试验，正式开始吡咯替尼联合卡培他滨治疗。
用药2周期后，毛女士的肝S7段结节从15mm*12mm缩至约7mm*8mm，达到部分缓解（PR）；用药4周期后，肝S7段结节缩至约7.5mm。这一奇迹，不仅记录在检查报告单上，更深深地刻在了毛女士的心中。她看着逐渐好转的复查结果，更加坚定了自己的信念：继续战斗，永不放弃！2022年4月，当地医院复查结果提示，毛女士的肝S7段类结节未见，达到完全缓解（CR）。经过了8个月的吡咯替尼联合卡培他滨治疗，她成功地扭转了病情，打了一个漂亮的翻身仗。2022年9月，PET-CT复查结果提示，毛女士的肝右上叶后段转移灶消失，疗效CR。2024年10月是毛女士最近的一次复查，影像学检查显示，毛女士各方面情况稳定，并无新病灶。这来之不易的完全缓解，让毛女士喜极而泣。这意味着，在PICTURE研究的帮助下，她从病魔手中抢夺回更多陪伴家人的时间了！她可以继续看着孩子成长了！
图2 2022年9月PET-CT显示肝右上后叶段（VII段）转移灶消失
不仅如此，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案整体耐受性良好。治疗初期，毛女士曾出现3级腹泻，但在医生的建议下使用易蒙停与静脉补液后，腹泻得到了有效控制，目前仅偶尔出现腹泻。时至今日，毛女士的PFS已超3年，至今仍在服药。这不仅是她对生命的坚持，更是她对家庭的承诺。吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案，以其良好的耐受性和持久的疗效，为毛女士带来了长期的生存获益。
毛女士的主诊医生，PICTURE研究的sub-I曹君医生分享到：“PICTURE研究的完整报告已于2023年8月10日在《BMC Medicine》期刊上发表。研究结果显示，中位随访时间20.1个月时（范围：1.3-38.2），总人群的mPFS达到11.8个月（95%CI，8.4-15.1），达到了主要研究终点。其中，像毛女士一样的曲妥珠单抗辅助治疗后12个月内进展的患者（亚组B）mPFS更是达到17.8个月（95%CI，13.8-NR）之久4。2023年ESMO大会期间，PICTURE研究公布了最新的中位总生存期（mOS）数据。结果显示了吡咯替尼联合卡培他滨在曲妥珠单抗原发性耐药的HER2阳性晚期患者中的长期疗效，其中亚组B的mOS最长，达41.7个月（95%CI，38.5-NR）5。此外，吡咯替尼联合卡培他滨用药安全性良好，未发现新的安全性事件，没有患者因不良事件停用吡咯替尼4。”
图3 PICTURE研究中总人群的mPFS
图4 PICTURE研究中亚组B的mOS
“PICTURE研究是目前CSCO指南推荐的主流抗HER2治疗方案中，首个在曲妥珠单抗原发性耐药这一难治人群中开展前瞻性临床研究并取得惊喜结果的方案。其中，亚组B人群在临床试验中通常被归类为曲妥珠原发性耐药患者，其17.8个月的PFS可能并不低于既往报道的HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗PFS4。与此同时，亚组B和亚组C的mPFS提示，曲妥珠单抗治疗期间进展的患者和治疗结束后进展的患者可能涉及不同的耐药机制，可进一步探索。综合来看，吡咯替尼满足了曲妥珠原发性耐药患者的临床需求，为其提供了一个安全有效的治疗方案。”曹君医生在采访中说到。
坚守治疗，吟唱希望之歌
谁无暴风劲雨时，守得云开见月明。3年多的治疗坚守，也让毛女士的生活状态越来越好。如今，她的体力已基本恢复，足以照顾正在上小学的孩子。除了每日需按时服药和定期前往医院检查外，疾病对她的生活影响已微乎其微。她特别感激医生的帮助，让她有机会参与PICTURE临床试验，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案为她的生命带来了新的光明。同时，她也深感幸运，因为家人的支持和鼓励，让她在面对疾病时能够保持乐观的心态和愉悦的心情。她相信，这也是她治疗效果良好的重要因素之一。
针对曲妥珠单抗治疗失败后的HER2阳性晚期乳腺癌解救治疗，最新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南》推荐了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体-药物偶联物（ADC）等多种治疗选择，但并不是所有治疗方案都公布了原发耐药群体的数据6。对于曲妥珠单抗原发性耐药患者，ADC的治疗有效性有待临床研究进一步验证。而PICTURE研究的疗效充分说明，吡咯替尼联合卡培他滨能够为曲妥珠单抗经治患者带来长期生存获益。该研究结果为曲妥珠单抗经治人群的用药提供了强有力的循证医学证据，并填补了疾病特征更为凶猛的原发耐药这类人群的治疗空白。
结语
在医学的探索与进步中，吡咯替尼的应用重新为毛女士的家庭带来了温暖与光明。她的故事，是无数乳腺癌患者抗争的缩影，也是医学研究不断前行的动力。毛女士的坚持和乐观，让我们相信，即使在最黑暗的时刻，希望之光也从未远离。
专家简介
曹君 教授
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科
副主任医师
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海市女医师协会乳腺专委会委员
上海市抗癌协会疑难肿瘤专委会委员
中国医药教育协会医学国际交流促进工作委员会常委
中国生物工程学会肿瘤药物基因组学专业委员会委员
上海市中西医结合学会甲乳外科专委会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
中国女医师协会乳腺专委会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）委员
《中国癌症杂志》审稿专家
参与编写《肿瘤科常见诊疗问题问答》、《乳腺肿瘤治疗学》、《肿瘤内科治疗手册》、《肿瘤内科化疗方案手册》等多部书籍
参考资料：
1. Eight-year data from APHINITY study show Roche’s Perjeta-based regimen continues to reduce the risk of disease returning for people with HER2-positive early breast cancer. News release. Roche. July 14, 2022. Accessed July 14, 2022. bit.ly/3uOrzSj
2. Harbeck N, Huang C-S, Hurvitz S, et al. Afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one previous trastuzumab treatment (LUX-Breast 1): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(3):357–66.
3. André F, O’Regan R, Ozguroglu M, et al. Everolimus for women with trastuzumabresistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):580–91.
4. Cao J, Teng Y, Li H, et al. Pyrotinib plus capecitabine for trastuzumab-resistant, HER2-positive advanced breast cancer (PICTURE): a single-arm, multicenter phase 2 trial. BMC Med. 2023 Aug 9;21(1):300. doi: 10.1186/s12916-023-02999-0.
5. Xichun Hu, et al. Pyrotinib plus capecitabine for trastuzumab-resistant, HER2-positive advanced breast cancer:updated survival results from the phase 2 PICTURE tria. 2023 ESMO FPN: 424P.
6. 2024 CSCO乳腺癌指南.
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