大约 60%~80% 癌症患者确诊时已处于 中 晚期，其异质性强、肿瘤微环境高度免疫抑制，给治疗带来巨大挑战。癌症疫苗虽能激发特异性 T 细胞免疫，展现出抗肿瘤潜力，但对晚期肿瘤的临床响应率不足 10% 。因此，晚期肿瘤的治疗耐受是疫苗 临床转化的关键瓶颈。阐明晚期肿瘤对癌症疫苗的耐药机制，开发针对性靶向策略，对提升晚期癌症免疫治疗效果至关重要。
近日，复旦大学 生物医学研究院罗敏/卢智刚团队 在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 发表题为
CD300ld blockade overcomes PMN-MDSC- mediated vaccine resistance in advanced tumors的论文。该研究发现PMN-MDSCs介导晚期肿瘤对癌症疫苗的耐受，阻断CD300ld可克服这一耐受，为晚期癌症患者提供了一种广谱、具有临床转化潜力的免疫治疗新策略
研究 团队利用前期 开发 的 STING 激活型 PC7A 纳米疫苗【1】， 发现 在多种肿瘤模型中 ，早期接种疫苗 表现出 高 效抗肿瘤活性，但 癌症 晚期再进行疫苗治疗 时 疗效显著下降， 表明晚期肿瘤对癌症疫苗耐受，与临床响应情况一致。 肿瘤微环境分析显示，晚期接种疫苗反而导致 PMN-MDSC 的 肿瘤浸润 显著增加，同时这些细胞呈现出更强的免疫抑制活性，提示 PMN-MDSC 很有可能介导疫苗耐受的产生。
PMN-MDSC 是 肿瘤微环境 中的 重要 免疫抑制细胞，通过 多种机制抑制抗肿瘤免疫反应 ，与癌症患者不良预后密切相关。 团队前期发现一个在 PMN-MDSC 特异性表达的关键免疫抑制受体 CD300ld ， 在这些细胞的 迁移和免疫抑制功能 中发挥关键作用【2】。 因此， 团队 利用敲除 CD300ld （ KO ） 或胞外域重组蛋白竞争性阻断（ LD-ECD ）这两种方式来靶向干预 PMN-MDSC ，探索其是否能够在晚期 肿瘤模型 中恢复 PC7A 癌症疫苗的抗肿瘤活性。结果显示，在 CD300ld 敲除小鼠中， PC7A 疫苗可显著 逆转免疫抑制微环境，进而 抑制晚期肿瘤生长， 40% 小鼠生存期延长至 45 天以上 。
在治疗策略上， LD-ECD 竞争性阻断 CD300ld ， 显著恢复了疫苗的治疗效果， 且无代偿性骨髓生成等副作用。 以上结果表明 PMN-MDSC 是晚期肿瘤产生疫苗耐受的关键因素。为进一步探索靶向 CD300ld 逆转疫苗耐受的转化潜能，团队利用 CD300ld 人源化小鼠 开展验证实验，发现产生 同样 的效果。另外，这种耐受机制和联合治疗策略 不仅适用于 PC7A 纳米疫苗， 也适用于 FDA 批准的 poly I:C 疫苗 ，提示该耐受机制具有一定的广谱性，同时提示靶向调控 PMN-MDSC 具备良好的临床转化前景。
示意图： 阻断 CD300ld 能够克服晚期肿瘤疫苗耐受
总体而言， 该研究 揭示了 PMN-MDSC 是 晚期肿瘤 产生疫苗耐受的关键机制 ， 靶向 CD300ld 来调控 PMN-MDSC 能够恢复疫苗抗肿瘤效果， 为癌症疫苗的临床转化提供了全新靶点和策略。 不仅如此，免疫检查点及放疗等一线治疗策略耐受也多次报道有 PMN-MDSC 的大量浸润【3】，因此特异靶向这类中性粒细胞，可能为晚期肿瘤的结合治疗方案提供了新的思路和转化 策略 。
复旦大学生物医学研究院罗敏研究员、卢智刚研究员 、 李雨薇 博士 为通讯作者， 复旦大学研究生汪想磊 、薛诗 尧以及博士后 李雨薇为 文章 共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013336
制版人：十一
参考文献
1 Luo, M. et al. A STING-activating nanovaccine for cancer immunotherapy.Nature Nanotechnology12 , 648-654, doi:10.1038/nnano.2017.52 (2017).
2 Wang, C. et al. CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression.Nature621 , 830-839, doi:10.1038/s41586-023-06511-9 (2023).
3 Wang, L. et al. YTHDF2 inhibition potentiates radiotherapy antitumor efficacy.Cancer Cell41 , 1294-1308.e1298, doi:10.1016/j.ccell.2023.04.019 (2023).
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