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Introduction
近年来，心血管疾病（CVDs）已经成为威胁我国人民健康的主要问题和突出的公共卫生问题，高脂血症被普遍认为是引起CVDs最重要的危险因素之一，大量报道证明了血小板在高脂血症中起着重要的作用，由高脂血症诱导的血小板高反应性是高脂血症引起各种心脑血管并发症（如血栓等）的重要病理生理基础。在高脂血症患者的循环血液中，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）异常增高是诱导血小板高度活化的主要因素，ox-LDL通过与血小板表面清道夫受体CD36分子结合，可触发一系列胞内信号传导事件，增加血小板高反应性，进而促进血栓的形成和发展。
大量的研究证实，营养干预是预防心血管疾病的重要途径之一。莱菔硫烷（SFN），又被称为萝卜硫素，属于异硫氰酸盐类植物化学物，在十字花科蔬菜尤其是西兰花中含量十分丰富。SFN具有多种生物活性作用，包括抗肿瘤、抗氧化、抗炎、代谢解毒以及免疫调节等。近年来，SFN在防治心血管疾病领域也越来越受关注，大量的体内外实验研究表明，SFN通过抗炎、抗氧化、改善内皮细胞功能和糖脂代谢紊乱等机制发挥保护心血管疾病的作用。也有研究提示SFN具有抑制生理性激动剂诱导血小板活化的作用，但是在高脂血症中SFN调控血小板功能及具体的分子机制尚不清楚，因此研究SFN调控高脂血症环境下血小板功能对于阐明SFN抗心血管疾病中血栓形成具有重要的意义。
大理大学牙甫礼副教授团队在本文以ox-LDL诱导健康人血小板为研究对象，阐明了SFN抑制ox-LDL诱导血小板高反应性的效应和机制，同时在高脂血症小鼠中，探讨了膳食补充西兰花芽提取物对高脂血症血小板高反应性的抑制作用和分子靶点，为西兰花防治高脂血症及其相关慢性代谢性疾病中血栓形成提供新靶点和重要理论依据。
Results and Discussion
在体外实验中发现SFN经CD36介导的信号通路对ox-LDL诱导健康成人以及对高脂血症患者血小板高反应性具有显著地抑制效应
在血小板生理性激动剂凝血酶的作用下，发现与溶剂组（0.05% DMSO）相比，SFN显著抑制 ox-LDL 诱导的血小板聚集和活化（如抑制血小板表面CD62P的表达），提示SFN 可以抑制ox-LDL诱导血小板高反应性。通过使用CD36中和性抗体FA6-152，发现FA6-152可抑制ox-LDL诱导的健康成人血小板聚集和活化，而且FA6-152与SFN联合作用时，对ox-LDL诱导的血小板聚集和活化无协同效果。同时，通过招募健康成人志愿者（HS）和高脂血症患者（HLP），分离HS纯化血小板和HLP血浆，将HS纯化血小板和SFN（5 μmol/L）共同孵育40 min，在有或无FA6-152的条件下，加入HLP血浆，结果发现，与加入HS血浆相比，加入HLP血浆可促进血小板聚集和活化，SFN显著抑制HLP血浆诱导的血小板聚集和活化，FA6-152可消除SFN的显著抑制作用。以上结果提示，SFN经CD36分子抑制高脂血症环境下血小板高反应性。
图1 SFN可减弱ox-LDL诱导的血小板高反应性，该反应性涉及下调人血小板中CD36介导的信号传导
为了探讨SFN是否直接与人血小板CD36结合时，作者通过分子对接技术，发现SFN与CD36的氨基酸残基Asp250形成一个氢键，对接的分数为－5.0938，说明SFN与人血小板CD36结合的可能性较小。综上提示SFN可能经下调CD36介导的信号通路（而非直接与CD36分子结合）发挥抑制高脂血症环境下血小板高反应性的作用。经过一系列的后续研究证实，SFN通过CD36分子介导的cAMP/PKA/NOX2信号通路发挥抑制ox-LDL诱导的健康人血小板高反应性的作用（见正文）。
在动物实验中阐明膳食补充富含SFN的西兰花芽提取物（BSE）显著抑制高脂血症C57BL/6J小鼠血小板高反应性的效应和机制
选择8周龄雄性健康C57BL/6J小鼠，将小鼠随机分成四组，即10%低脂饲料喂饲组（LFD组）、LFD添加BSE组（600 mg/kg饲料）（LFD+BSE组）、45%高脂饲料喂饲组（HFD组）、HFD添加BSE组（600 mg/kg饲料）（HFD+ BSE组），实验干预周期为12周。
结果提示，膳食补充BSE显著升高小鼠血浆中SFN水平，而且BSE显著抑制高脂血症小鼠血小板聚集和活化。进一步分离LFD组和LFD+BSE组小鼠纯化血小板以及HFD组小鼠血浆，在有或无信号通路上关键的信号蛋白分子的特异性抑制剂包括CD36分子的阻断剂FA6-152、PKA的抑制剂H89、NOX2的抑制剂gp91ds-tat的条件下，将HFD组小鼠血浆分别与LFD组和LFD+BSE组小鼠纯化血小板共同孵育，探讨BSE经CD36介导的cAMP/PKA/NOX2信号通路抑制高脂血症环境下小鼠血小板高反应性的调控机制。结果发现，膳食补充BSE可显著抑制HFD组小鼠血浆诱导的血小板总ROS生成和细胞表面CD62P的表达。FA6-152和gp91ds-tat均可显著抑制HFD组小鼠血浆诱导的血小板总ROS生成和细胞表面CD62P的表达，而H89显著升高HFD组小鼠血浆诱导的血小板总ROS生成和细胞表面CD62P的表达。在FA6-152、H89、gp91ds-tat的作用下，BSE的显著抑制作用被消除。以上结果提示，膳食补充BSE主要经CD36介导的cAMP/PKA/NOX2信号通路抑制高脂血症小鼠血小板高反应性。
凝血功能是作为抗栓治疗过程中评价药物安全性的重要指标之一，也是最常用的指标。干预12周后，检测膳食补充BSE对小鼠尾静脉出血时间的影响，结果发现，膳食补充BSE不影响小鼠尾静脉出血时间和血小板数量，提示膳食补充BSE不影响血小板正常的止血和凝血功能。
图2 补充BSE可通过调节cAMP/PKA/NOX2信号通路，减弱CD36介导的高脂血症小鼠血小板高反应性
第一作者
李玮琪，女，公共卫生与预防医学硕士，主要研究方向为食物活性成分经血小板途径抗动脉粥样硬化和血栓形成的作用和机制。目前参与国家自然科学基金2项，第一作者发表SCI收录论文2篇，北大核心期刊论文1篇。
通信作者
牙甫礼，男，副教授，硕士生导师，现任大理大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室主任，大理大学公共卫生学院营养与食品卫生学学科团队带头人，云南省兴滇英才“青年人才”。担任《Journal of Future Foods》、《Food Science and Human Wellness》、《Food & Medicine Homology》、《International Journal of Nutrition and Food Sciences》、《中国动脉硬化》、《大理大学学报》等期刊青年编委。近年来主要研究食物活性成分经血小板途径防治心血管疾病的机理，近五年主持国家自然科学基金项目2项，云南省基础研究面上项目2项，其中以第一作者或者通讯作者在Food & Function、Journal of Agricultural and Food Chemistry、Molecular Nutrition & Food Research等高质量食品/营养领域SCI收录期刊发表论文8篇。
Sulforaphane attenuates CD36-mediated platelet hyperreactivity through modulating cAMP/PKA/NOX2 signaling in hyperlipidemic conditions
Weiqi Lia,#, Chunting Wua,#, Xinyu Zhoua, Xinhui Huanga, Chunmei Zhangb, Yongjie Mac, Jinqiu Hua, Xiaoyan Bia, Junyu Maa, Mengyao Lia, Dong Lud, Liang Hue, Jiahua Fanf, Fuli Yaa,g,*
a Department of Nutrition, School of Public Health, Dali University, Dali 671000, China
b Department of Laboratory Teaching Center, School of Public Health, Dali University, Dali 671000, China
c Department of Health Management, Gem Flower Xi’an Changqing Staff Hospital, Xi’an 710201, China
d Shanghai Frontiers Science Center of TCM Chemical Biology, Institute of Interdisciplinary Integrative Medicine Research, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
e School of Integrative Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
f School of Public Health, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510080, China
g Institute of Translational Medicine for Metabolic Diseases, Dali University, Dali 671000, China
# Both authors contributed equally.
*Corresponding author.
Abstract
Hyperlipidemia is a risk factor for clinically significant thrombotic events in cardiovascular diseases. Platelet reactivity in hyperlipidemic conditions is enhanced when platelet scavenger receptor CD36 recognizes oxidized lipids in oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) particles, a process that induces atherothrombosis. Sulforaphane (SFN) is a dietary isothiocyanate enriched in cruciferous vegetables and exerts multiple biological activities. The current study sought to investigate the efficacy of SFN on platelet hyperreactivity under hyperlipidemic conditions in vitro and in vivo. Using a series of platelet functional assays in human platelets in vitro, we demonstrated that SFN attenuated ox-LDL-increased platelet aggregation and activation (surface CD62P expression). Mechanistically, studies using pharmacological inhibitors clarified that these inhibitory effects of SFN were mainly modulated by down-regulating CD36-mediated activation of Src kinases, leading to enhanced activation of cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A (cAMP/PKA) signaling, and resultant inhibition of NADPH oxidase 2 (NOX2) -dependent generation of reactive oxygen species (ROS). Moreover, 12-week supplementation of SFN-enriched broccoli sprout extract (BSE, 0.06% diet) in hyperlipidemic C57BL/6J mice also decreased platelet hyperreactivity. Studies using pharmacological inhibitors of CD36, protein kinase A (PKA) and NOX2 showed that the efficacy of BSE supplementation was mainly through modulating CD36-mediated the cAMP/PKA/NOX2 signaling. Thus, through modulating the cAMP/PKA/NOX2 pathway and attenuating CD36-mediated platelet hyperreactivity, SFN may play important protective roles in atherothrombosis under hyperlipidemic conditions.
Reference:
LI W Q, WU C T, ZHOU X Y, et al. Sulforaphane attenuates CD36-mediated platelet hyperreactivity through modulating cAMP/PKA/NOX2 signaling in hyperlipidemic conditions[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(7): 9250165. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250165.
本文编译内容由作者提供
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片：摄图网
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