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在生物医学领域，AMP活化蛋白激酶（AMPK）被公认为细胞内维持能量平衡的“能量监视器”与“总开关”。作为治疗2型糖尿病的一线药物，二甲双胍的一大核心机制便是通过激活AMPK来改善全身代谢。
近年来，科学家们发现了一条“溶酶体途径”，即通过糖酵解中间代谢物1,6-二磷酸果糖（FBP）与醛缩酶ALDOA的结合，间接调节上游激酶LKB1复合物向溶酶体的招募，从而调控AMPK。
近期，Vita发表了来自中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明/上海交通大学药学院张翱团队的论文，研究者们首次颠覆性地证实，LKB1本身就是一个直接的“糖代谢产物感应器”，它通过直接结合并感应糖酵解下游的三碳代谢物来负调控AMPK活性，揭示了一条全新的、溶酶体非依赖性的细胞糖感应机制。
研究团队首先通过定量磷酸化蛋白质组学分析发现，糖代谢途径中磷酸甘油酸激酶1（PGK1）与AMPK的激活关系密切，在高糖条件下，PGK1的缺失能显著上调p-AMPK水平。
分析发现，敲低PGK1后，细胞内FBP含量不降反升，但其下游的三碳代谢产物，3-磷酸甘油酸（3PG）、2-磷酸甘油酸（2PG）和丙酮酸（PYR）显著减少，细胞内AMP/ATP或ADP/ATP的比值并无明显改变。
阻断细胞内的传统溶酶体定位途径后，外源回补3PG或敲低PGK1，依然能够极其显著地调节AMPK的磷酸化水平，而FBP在这些细胞中则完全失去了抑制作用。很显然，细胞中存在一条不依赖溶酶体的AMPK调节途径。
使用高度纯化的LKB1/STRADα/MO25α复合物进行体外激酶实验，结果证实3PG、2PG和PYR能直接且呈剂量依赖性地强烈抑制LKB1对重组His-AMPKα1（Thr172位点）的磷酸化作用，其抑制常数（Ki）分别为14.70 μM、22.92 μM和11.50 μM。
这证明了三碳代谢产物能够直接作用于LKB1，抑制其激活AMPK的能力。
分析发现，在LKB1激酶表面存在一个高度保守的带正电荷的特定区域，LKB1外部的K83和R87残基充当向导捕获并引导这些带有负电荷的三碳代谢物，使它们深入由K62、K64、K81、K124等残基组成的相对内部的结合口袋。
这一结合直接导致LKB1的活化环（activation loop）发生构象变构偏转，阻碍了LKB1对ATP的结合，从而在不破坏复合物完整性的前提下，将其激酶活性“关闭”。
研究者构建了LKB1突变体杂合子小鼠，它们在接受长达10周的高脂饮食挑战后，体重增加却明显较对照组缓慢，体内脂肪含量大幅低于野生型小鼠。
突变小鼠展现出显著改善的糖代谢稳态，在高脂饮食后仍保持着高度的胰岛素敏感性、血清胰岛素水平更低。突变小鼠的肝脏和血清甘油三酯水平也较低，肝脏几乎没有脂肪沉积。
代谢分析实验表明，突变小鼠在摄食量不增加的情况下，其耗氧量、产热量以及呼吸交换比（RER）显著增加，说明全身能量消耗处于高活性代谢状态。
研究者设计并合成了一种新型、高活性的PGK1小分子酶抑制剂——MCB-330。MCB-330对野生型PGK1表现出极高的体外抑制效能（IC50为50.8 nM），且对具有潜在心脏毒性风险的hERG通道抑制作用极弱，安全性良好。
研究团队在肥胖、糖尿病经典动物模型ob/ob小鼠中，将MCB-330（10 mg/kg/day）与经典的糖尿病药物二甲双胍（100 mg/kg/day）进行了长达14天的头对头比较。结果显示，口服MCB-330不仅取得了与十倍剂量二甲双胍相当的降血糖、降血清胰岛素、降低甘油三酯和改善糖耐量的疗效，还表现出极其显著的改善肝脏脂肪变性的作用。
本研究将LKB1这一经典的肿瘤抑制和代谢调控激酶，重新定义为了能够直接、敏感地感知微观葡萄糖代谢物流动的“直接感应器”，开辟了靶向PGK1以及阻断“代谢物-LKB1”负反馈通路来治疗肥胖、脂肪肝以及2型糖尿病等代谢性疾病的全新思路。
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参考资料：
[1]Wang, Kaihua, et al. "LKB1 Directly Senses Glycolytic Metabolites to Control AMPK Activity." Vita, 2026. https://doi.org/10.15302/vita.2026.07.0056.
本文作者丨代丝雨
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