作者：seacat
EGFR突变最常见的是19del和L858R突变，一般称为典型EGFR突变或敏感EGFR突变，其次是外显子20插入突变。
除上述突变外的EGFR突变一般称为非典型EGFR突变，主要包括G719X、S768I、L861Q突变。
目前获批针对非典型EGFR突变的靶向药只有阿法替尼，但疗效不及典型EGFR突变，中位总生存期仅为19.4个月。
今年 ASCO大会报道埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗非典型EGFR的中位无进展生存期（PFS）达19.5个月，中位总生存期（OS）达41个月。
ASCO大会也报道第四代EGFR-TKI Silevertinib（BDTX-1535）治疗初治非典型EGFR突变的中位PFS达15.2个月。
这些研究数据提示，非典型EGFR突变的治疗面临新的突破，有望显著延长这类患者的生存期。
图一 第二代EGFR-TKI阿法替尼和第三代EGFR-TKI奥希替尼对非典型EGFR突变疗效有限
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埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗非典型EGFR生存期近3年半
埃万妥单抗是EGFR/MET双抗，兰泽替尼是第三代EGFR-TKI，目前已在国内获批联合用于敏感EGFR突变（19del/L858R）晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
ASCO2026 大会上口头报告了1/1b 期研究CHRYSALIS-2 (NCT04077463)中队列 C 的数据。队列C纳入EGFR非典型突变晚期患者，初治和经治患者均可入组。
队列C的49例一线治疗（初治）患者中，57%为亚裔，G719X突变占55%，S768X突变占27%，L861X突变占24%，35%的患者为复合突变，即存在至少两种EGFR突变。
一线治疗的49例患者的客观缓解率（ORR）为57%，即57%的患者肿瘤缩小至少30%。中位缓解持续时间为20.7个月，中位无进展生存期19.5个月。39% 的患者持续治疗超过 2 年。
图二 埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR非典型突变的肿瘤变化瀑布图
不论EGFR突变类型，不论是否存在TP53共突变均有持久缓解病例（超过12个月）。
图三 不同EGFR突变的治疗持续时间
图四EGFR PACC突变（非典型EGFR突变的主要类型）、典型样EGFR突变和TP53突变治疗持续时间
经过中位31.3个月的随访，49例一线治疗患者的中位总生存期为41个月。12 个月、24 个月和 36 个月的总生存率分别为 85%、72% 和 55%。
同场还展示了真实世界中对接受医生选择的一线 EGFR TKI 治疗的非典型EGFR突变非小细胞肺癌队列的描述性、回顾性、观察性分析。分析显示，中位随访时间为 13.4 个月，真实世界医生选择组 (n = 69) 的中位 OS 为 15.2 个月。需要注意的是，这个真实世界数据仅为描述性，不作为对照。
图五 埃万妥单抗联合兰泽替尼（蓝色），真实世界医生选择的EGFR-TKI（灰色）一线治疗非典型EGFR突变的OS曲线展示
在后续治疗方面，研究中大多数出现疾病进展并停止一线治疗的患者能够接受后续治疗（71%；n = 20/28）。后续治疗方案包括含铂化疗方案（55%）、含TKI方案（30%）和其他治疗（15%）。
图六 后续治疗方案
埃万妥单抗联合兰泽替尼的安全性与既往报道一致，未发现新的不良反应，EGFR抑制相关的最常见任何级别的治疗期间出现的不良反应（TEAE）包括甲沟炎（78%）、皮疹（65%）、腹泻（35%）、口腔炎（35%）和瘙痒（31%）。
与MET抑制相关的TEAE包括低白蛋白血症（61%）和外周水肿（41%）。其他任何级别的TEAE包括输注相关反应（61%）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（53%）和天冬氨酸氨基转移酶水平升高（49%）。
3 级或以上 TEAE 包括皮疹 (14%)、甲沟炎 (8%)、低白蛋白血症 (6%) 和输液相关反应 (6%)。
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BDTX-1535一线治疗非典型EGFR突变，脑转缓解率达86%
BDTX-1535（通用名：silevertinib）是Black Diamond Therapeutics开发的一款第四代、口服、不可逆的EGFR抑制剂。
ASCO 2026大会口头报告了 BDTX-1535一线治疗EGFR非典型突变非小细胞肺癌的II期研究数据。研究中43例可评估患者的ORR为60%，其中包括25例确认的部分缓解和1例确认的完全缓解。亚组分析显示，PACC突变患者的ORR为56%，典型样突变患者的ORR为73%，复合突变患者的ORR为69%。
图七 BDTX-1535一线治疗的肿瘤变化瀑布图，下方深蓝色为PACC突变，浅蓝色为典型样突变、白色为其他突变
在7例具有基线可测量脑转移病灶的患者中，中枢神经系统（CNS）ORR为86%。不论PACC突变还是典型样突变均有缓解病例。
图八 BDTX-1535一线治疗脑转移的肿瘤变化瀑布图，下方深蓝色为PACC突变，浅蓝色为典型样突变
截至数据截止日期，43例患者中有23例仍在接受治疗，其中包括4例在疾病进展后继续接受治疗的患者。值得注意的是，最长的持续缓解已超过19个月，中位缓解持续时间(DOR)尚未达到。初步的中位PFS为15.2个月。没有患者新发脑转移。
图九BDTX-1535一线治疗的PFS曲线和DOR曲线
安全性方面，5 例患者（12%）报告了严重治疗相关不良事件（TRAE），4 例患者（9%）因 TRAE 而停止治疗。最常见的 TRAE 包括皮疹（19%，3 级）、腹泻（19%，3 级）、口腔炎（9%，3 级）和甲沟炎（5%，3 级）。
77% 的患者减少了BDTX-1535，22 例影像学缓解的患者中有 19 例（86%）在剂量减少后维持或加深了缓解，这包括所有中枢神经系统缓解的患者。
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非典型EGFR突变治疗面临新突破
长期以来非典型EGFR突变只有阿法替尼一种靶向药获批，疗效不如典型EGFR突变，也有一些第三代EGFR-TKI加量治疗的研究，有一定的疗效，但聚焦在非典型EGFR突变中的PACC突变。
埃万妥单抗联合兰泽替尼在非典型EGFR突变上也展现了强劲的长期获益趋势，而且疗效不受EGFR突变类型和TP53共突变影响，这个方案的药物均已在国内上市，具有一定的药物可及性，当然不良反应较多是需要注意的，尤其是要预防血栓。
BDTX-1535一线治疗CNS ORR达86%，让人印象深刻，不过需要注意的是ASCO大会在壁报环节也展示了BDTX-1535治疗经治非典型EGFR突变的数据，ORR仅为16.7%，中位治疗持续时间仅4.99个月，是否提示在耐药患者中BDTX-1535有效率明显下降？
BDTX-1535的数据也提示，其他在研的第四代EGFR-TKI也有可能对非典型EGFR突变有效。此外在埃万妥单抗+TKI的组合中，第四代TKI会否是更好的搭档？
总之，针对非典型EGFR突变的更有效的药物已经就位，现在就等更充分的证据，以及验证哪个药物组合更有长期获益。
参考文献
1、 Neal JW, Yang JCH, Cho BC, et al. Overall survival of first-line amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from the CHRYSALIS-2 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):8501. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8501
2、 Julia K. Rotow, Christina S. Baik, et al. Safety and efficacy results of the phase 2 study of silevertinib (BDTX-1535) in treatment-naïve patients with non-small cell lung cancer with non-classical EGFR mutations. J Clin Oncol 44, 8519(2026).Volume 44, Number 16_suppl
DOI: 10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8519
3、J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8620)
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