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撰文 | 主任医师陈泉峰
骨质疏松症（OP）是一种以骨量低、骨组织微结构损坏所导致骨脆性增加并易发生骨折为特征的全身性骨病，其带来的骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一。抗骨松药物有多种，其中双膦酸盐是临床应用最为广泛的抗骨质疏松症药物之一，也是国内外多部指南推荐的一线抗骨质疏松症药物。但此类药物种类繁多，使用复杂，而且副作用较多，虽然是一线治疗药物，不少基层医生对其临床使用掌握并不熟练。下面笔者参考文献，对其适应证、使用注意、禁忌症……做一总结，以飨读者。
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双膦酸盐是一种什么样的药物？
双膦酸盐是焦膦酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团，与骨骼羟基磷灰石有高度亲和力，能特异性结合到到骨重建活跃部位，通过抑制破骨细胞的成熟与活跃而抑制骨吸收。
双膦酸盐不仅可以防止骨丢失，还可以使骨量增加，提高腰椎和髋部骨密度。有充分的循证医学证据显示双膦酸盐可显著降低椎体骨折、非椎体骨折和髋部骨折风险，因此在抗骨质疏松治疗中占有非常重要地位。
02
临床常用双膦酸盐类药物有哪些？
临床常用的双膦酸盐类药物及用法用量如下表：
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不同品种双膦酸盐类临床应用要点
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适应证
目前国内常用的双膦酸盐均被国家食品药品监管总局（CFDA）批准用于治疗绝经后骨质疏松症。其中阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠适用于男性骨质疏松并被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症（GIOP）。依替膦酸二钠还适用于增龄性骨质疏松症;而氯膦酸二钠适用于各种类型骨质疏松症。
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禁忌证
①所有双膦酸盐均禁用于低钙血症、妊娠和哺乳期妇女及对本类药物过敏者；
②口服制剂阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、米诺膦酸禁用于导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能；不能站立或直坐至少30分钟者；
③唑来膦酸、伊班膦酸钠禁用于肌酐清除率＜35mL/min的严重肾功能损害患者；
④依替膦酸二钠、氯膦酸二钠禁用于骨软化症及严重肾功能损害患者。
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使用注意
①口服双膦酸盐类药物对食管有刺激，因此所有双膦酸盐类口服制剂需清晨空腹服用，200~300mL白开水送服，服药后30min内应保持上半身直立（站立或坐位），避免平卧，不要在睡觉时或起床前服药。服药30min后再摄入食物或其他药品。药片需完整吞服，不要咀嚼或吮吸药片，以免引起口腔溃疡。
②双膦酸盐类注射剂在静脉滴注前需充分水化，唑来膦酸注射液每年使用1次，伊班膦酸钠注射液每3个月使用1次。此类药物贮藏条件为密闭，常温下（不超过25℃）保存，有效期通常为36个月。
③依替膦酸二钠需两餐间服用，间断、周期性服药（即服药两周，停药11周，然后再开始第2周期服药）。停药期间可补充钙剂及维生素D；服药2h内，避免食用高钙食品、含矿物质的维生素、抗酸药。
④氯膦酸二钠须空腹服用，服药1h内，避免进食牛奶、食物或含钙和其他二价阳离子的药物。治疗期间必须保持足量的液体摄入，高钙血症或肾功能受损患者使用时，这一点尤其重要。
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双膦酸盐的安全性如何？
双膦酸盐总体安全性较好。
（1）部分患者首次口服或静脉输注双膦酸盐后可能出现一过性发热、骨痛、肌痛等一过性“类流感样”症状，多在用药3天内自行缓解，症状明显者可予非甾体类解热镇痛药对症治疗。
（2）颌骨坏死（ONJ）：ONJ是双膦酸盐罕见不良反应。在原发性骨质疏松症患者中，ONJ的发病率仅为万分之一到十万分之一。超过90%的ONJ发生于恶性肿瘤患者应用大剂量静脉输注双膦酸盐后，发生率约1%-15%，也可见于存在严重口腔疾患者等。已使用双膦酸盐治疗的患者，如需进行复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3-6个月后再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复双膦酸盐治疗。
（3）非典型性股骨骨折（AFF）：AFF在使用双膦酸盐类药物的患者中绝对风险非常低（3.2-50例/100000人年）。AFF发生可能与应用双膦酸盐类药物疗程时长有关。一旦发生AFF，应立即停用双膦酸盐等骨吸收抑制剂，停药后AFF风险迅速下降。
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双膦酸盐的用药疗程
抗骨质疏松症治疗是个长期的过程，所有治疗至少应坚持1年。双膦酸盐由于具备半衰期长、作用持久的特点，在完成一定治疗疗程后，若患者骨折风险不高，可停药进入药物假期，而其他药物由于作用短效，不具备药物假期条件，停药后需立即开始序贯治疗。
《2022版原发性骨质疏松症诊疗指南》建议口服双膦酸盐一般用5年，最长可达10年。静脉唑来膦酸，高骨折风险患者一般用3年；极高骨折风险者建议6年。同时在治疗前和停药前都须全面评估骨质疏松性骨折的发生风险，并对患者进行骨折风险分层管理。
若骨折风险不高（如全髋部或股骨颈骨密度T-值＞-2.5且治疗期间未再发生骨折），可考虑进入药物假期，一般1～3年；若仍为骨折高风险，可延长口服双膦酸盐治疗至10年、唑来膦酸至6年。若双膦酸盐类药物治疗已达到最大疗程，但患者骨折风险依然很高，可给予其他抗骨质疏松症药物进行序贯治疗，如特立帕肽、罗莫佐单抗、地舒单抗。
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关于使用双膦酸盐类治疗的“药物假期”和“重启治疗”
由于双膦酸盐类药物治疗超过5年的获益证据有限，而且使用超过5年，可能会增加罕见不良反应（如下颌骨坏死或非典型股骨骨折）的风险，因此药物假期的概念应运而生。
“药物假期”是双膦酸盐抗骨质疏松治疗中非常重要且特有的内容，一般是骨质疏松患者在使用双膦酸盐类药物在连续治疗一段时间后，在医生的指导下，暂时停止治疗的时期。其基本原理源自于骨骼中积累的双膦酸盐，在停止治疗后数月或数年内仍能继续释放而发挥延迟作用，在患者仍然受益于抗骨折疗效的同时，药物不良反应的风险可能降低。
一般来说，骨质疏松患者在连续服用双膦酸盐3-5年后，就应考虑停药，进入“药物假期”。如果继续服用，骨密度不仅不会继续升高，而且会出现下降，甚至会出现不典型骨折和下颌骨坏死等严重并发症。因此停服药物也是一种治疗方法。
具体的施行准则与方法目前并无明确共识。综合考虑，对于年龄<70岁股骨颈BMDT值≥-2.5无骨折危险因素，之前无脊柱或髋部骨折史且骨转换标志物水平较低的中低骨折风险患者，推荐连续用5年（口服）或者3年（注射）之后进入为期3年左右的药物假期；但对于高骨折风险的患者，应当坚持使用6-10年后酌情给予1-2年的药物假期。
除双膦酸盐药物外，其他抗骨质疏松药物一旦停止应用，疗效就会快速下降，双膦酸盐类药物停用后，其抗骨质疏松性骨折的作用可能会保持数年。药物假期的概念并不适用于其他非双膦酸盐类的抗骨质疏松药物。
药物假期应该被视为暂时的而非永久的主动中断治疗的过渡时期，药物假期期间，建议定期（停药开始第1年每6个月1次，此后每年1次）检测骨密度，每6个月检测骨转换标记物。当骨密度明显下降T值≤-2.5，骨转换标记物显著升高或者出现新发骨折时，建议结束药物假期，继续双膦酸盐或其他抗骨质疏松药物治疗，即“重启治疗”。
参考资料：
[1].谢青青.双膦酸盐抗骨质疏松症研究进展[J].西部医学.2021,33(2):308-312.
[2].林华.骨质疏松症骨微结构的病变与药物治疗[J].中华骨科杂志,2022,42(22):1531-1538.
[3].中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2022, 15(6):573-611.
[4].张玉,游如旭,张聪,等.骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）[J].中国医院药学杂志,2024,44(09):985-1006.
责任编辑丨小林
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