撰文 | 华黎舒
2026年7月的一个傍晚，手术室灯刚灭，高强脱下手术服，没来得及喝一口水，就匆匆走向隔壁的实验楼。接下来，他要主持科研团队的组会——过去20年里，这种“临床+科研”的双轨节奏，早已成为他的日常。
高强是复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤与肝移植外科的主任医师、教授。不久前，他领衔的团队通过大样本测序数据，用人工智能辅助抗原筛选，设计并构建了一种通用型肝癌候选疫苗。若后续临床转化成功，该疗法有望成为全球首款针对肝癌术后复发的通用型疫苗。
而托举这项“从0到1”的原始创新迈出转化最艰难的第一步的，正是上海尚思自然科学研究院（简称“尚思”）的概念验证平台。从外科医生到科学家，再到推动成果落地的转化者，高强正尝试走通“从临床到实验室，再回到临床”的路。这也是中国的医师科学家群体正在探索的创新之路。
“手术台是最好的‘问题发生器’，实验室是最好的‘答案寻找地’。”高强说。
他用15年解开了肝癌患者复发快慢不一的谜团
高强的“心病”，来自手术台。
2003年，高强考取复旦大学附属中山医院硕博连读项目，师从当时已是国际肝癌翘楚的樊嘉教授。高强很快发现，即便在当时顶尖的诊疗体系下，无论手术做得再完美，仍有近一半患者会在术后几年内复发。“那时候，我们只看肿瘤大小、数目、是否侵犯血管，却摸不透肿瘤的‘脾气’。”他感叹道，“手术刀再锋利，也只能解决一小半问题”。
四年后，还在读博的高强，在《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表论文，首次提出“肿瘤内调节性T细胞与细胞毒性T细胞的平衡”是影响预后的关键——即便切了肉眼可见的病灶，残留的微小病灶也会在免疫失衡的环境里“死灰复燃”。
这不仅是一篇高被引文献，更让他找到了从临床问题通向基础研究的“门把手”：肿瘤不是一堆单纯的癌细胞，而是一个复杂的“生态系统”，手术只能切除“树木”，却改变不了“森林”的土壤。
自此，白天手术、晚上实验，肝癌的肿瘤微环境成了高强的研究主线。
博士5年，他既要参与肝移植取肝、肝癌切除临床手术，也要做实验、分析数据，前者让他更了解肝癌患者所面临的困扰，后者让他更了解这些困扰的成因。
高强说：“医生的创新，要从临床问题里长出来”。这种“临床驱动”的思维，贯穿了高强的研究生涯。
2018年起，高强及其同事接连在《细胞》（Cell）等顶级期刊发表重磅成果。他们先是首次发现肝癌存在多种演化模式，不同区域的癌细胞各自独立演化，遗传背景截然不同，解开了多灶性肝癌患者复发快慢不一的谜团。次年，又通过庞大的多维组学数据，他们将肝癌细分出具有不同临床特征的亚型，并找到了潜在的靶向治疗靶点。
“过去，我们说肝癌是‘一种病’，现在我们知道它是‘一群病’。”高强这样解释那段时间的研究成果，而正是这种分子层面的精准分型，成了后续所有靶向和免疫治疗的前提。
随着研究深入，高强的视野从肝细胞癌（HCC）扩展到恶性程度更高、治疗手段更匮乏的肝内胆管癌（iCCA）。团队通过多区域采样，揭示了同一肿瘤内部巨大的免疫浸润差异，直接解释了为何免疫治疗在临床上常会出现“同病不同命”的疗效。为了解决分型受取样偏差影响的问题，今年他们更是推出一套极具稳定性的新分型系统，并锁定了可供免疫组化检测的实用标志物。
“我们做基础研究的终极目标，不是发多少篇论文，而是让这些发现能变成医生手里用得上的工具。”高强说。
这些年，从免疫平衡到克隆演化，从蛋白分型到空间异质性，他带领团队一步步把肝癌的“黑箱”撬开一条缝，也让“肿瘤异质性”从抽象的学术概念，变成了临床治疗中必须面对的现实问题。
降低肝癌复发率的“通用型”疫苗
在基础研究领域不断突破的同时，高强始终没有忘记临床的痛点：肝癌术后复发率居高不下，现有的靶向药、免疫治疗药只能延长几个月生存期，且价格昂贵。
“肿瘤疫苗是个方向。”早在2017年，高强就带领团队开展肝癌个性化新抗原疫苗的探索性研究。
从过去的小规模临床试验来看，打了个性化疫苗的患者复发率确实有所降低。但问题随之而来：个性化疫苗需要为每位患者单独测序、单独设计、单独生产，一个疗程费用高达二三十万元，生产周期长达数月。
“高危肝癌患者术后复发高峰在半年到一年，等疫苗生产出来，很多患者已经复发了。”这让高强意识到：个性化疫苗虽然精准，但成本和技术门槛决定了它很难惠及真正需求的病人。“我们要做的，是像乙肝疫苗、宫颈癌疫苗那样的‘通用型疫苗’——提前生产好，放在货架上，患者术后就能打，价格要让老百姓负担得起。”
通用型疫苗的研发难度远超个性化疫苗。最大的挑战在于：不同患者的肿瘤突变千差万别，如何找到大部分肝癌患者都共有的“新抗原”？
“我们用了好几年，几乎试遍所有途径，如同大海捞针般，终于在肿瘤‘异常剪接’中发现了线索。”高强团队通过对海量肝癌多组学数据的分析，在数以万计的异常剪接事件中，筛选出数十个在绝大多数肝癌患者中普遍存在、而在正常组织中几乎不表达的异常剪接抗原。
为了验证阻断这些抗原的有效性，团队构建了多个小鼠模型，将筛选出的异常剪接抗原混合制成疫苗，接种到术后小鼠体内。结果显示，疫苗显著降低了小鼠的肿瘤复发率，延长了生存期。
但这项极具原创性的研究要走出实验室、变成真正的药物，谈何容易——由于太新颖，没有药企具备现成的验证能力，可以确认“它能行”。
概念验证平台：为原始创新产业化搭一座“栈桥”
高强遇到的困境，正是上海尚思自然科学研究院（简称“尚思”）试图解决的问题。
尚思2025年成立的“概念验证平台”，更是致力于帮助科学家完成从“实验室原型”到“产业可用产品”的关键一跃，从而为原始创新走出实验室打通“最先一公里”。高强的通用型肝癌疫苗项目，正是尚思概念验证平台首批支持的重点项目之一。
2025年春节前后，高强带着项目参加了尚思组织的评估会。让他意外的是，评估专家不仅有科学家，还有跨国药企研发负责人、头部投资机构的专家。
“他们的问题非常尖锐：你的抗原特异性够不够？免疫原性强不强？生产工艺能不能放大？有没有脱靶风险？”高强回忆，那次评估会开了整整一下午，他回答了几十个问题，会后还根据专家意见优化了疫苗的设计。
此后一年多，尚思为高强团队提供了全方位的支持。“如果没有尚思的支持，我们可能还在自己摸索，甚至会因为进展太慢而放弃。”高强说。
“高强团队的目标很明确：首先是预防肝癌术后复发，其次是治疗那些对现有免疫治疗耐药的患者。”负责“尚思概念验证平台”的尚思首席战略官王立平说。“未来如果证明有效，还可以进一步探索在肝硬化等癌前病变人群中的应用。但这需要时间，一步一步来。”
一个临床科学家的坚持
在高强看来，自己并不比别人聪明，只是更“坚持”而已。尚思的科学评审专家评价他是“同年龄段医生中少有的优秀医师科学家”。
高强的用功给尚思首席科学官李党生留下了深刻印象。有一次，两人一起出差，几个小时的飞机，高强一直在读最新的文献。“有些学者会把科研交给学生，自己不管，但高强不是，他对每个项目的关键信息都了如指掌。”李党生说。
这种“用功”，也体现在高强对每个临床问题的“打破砂锅问到底”。“过去大家研究肿瘤免疫，眼睛只盯着T细胞和PD-1/PD-L1，但我们发现，髓系细胞、B细胞这些‘配角’，在肿瘤免疫逃逸中扮演着关键角色。”高强说，他的研究灵感来自临床中那些“说不通”的现象：为什么有些患者免疫细胞很多，却依然对免疫治疗无效？为什么有些患者肿瘤负荷很低，却很快出现转移？
为了回答这些问题，高强团队不断拓展研究的边界，但“临床问题导向”的主线从未改变。
如今，高强每年要开600多台手术，这让他工作极为繁重，但也让他更贴近临床需求。“手术台是最好的‘问题发生器’，实验室是最好的‘答案寻找地’，两者缺一不可。”
除了通用型肝癌疫苗，高强团队还有若干个新的抗体药物靶点正在推进中，涉及肝癌、胆管癌等多个方向。其中，一个靶向肿瘤细胞表面新分子的抗体药物，已经完成临床前研究，即将进入概念验证阶段。
“我们做临床转化的目的，不是为了发论文，也不是为了赚钱，而是为了让患者有更多的治疗选择。”高强说，“老一辈科学家教会我们，外科医生的责任，不仅是切除肿瘤，更是要攻克肿瘤。”
受访者简介：
高强，复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科主任、教授，2024年入选首批尚思探索学者，目前正致力于通用型肝癌候选疫苗的研究。
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