嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是近年来医学领域的重要突破之一，它通过基因改造，为患者自身的T细胞装上了特殊的“导航系统”，使其能精准识别并攻击表达特定抗原的癌细胞。
目前，CAR-T疗法已经在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功。它在应对实体瘤时仍面临诸多挑战。实体瘤内部形成一个免疫抑制的“微环境”，会限制T细胞的进入并抑制其功能。此外，T细胞过度和持久激活有时会引发严重的副作用。
为了解决这些挑战，科学家们将目光投向了免疫系统的另一支重要力量——巨噬细胞。巨噬细胞擅长吞噬病原体、细胞碎片，并能深入渗透到各种组织中，包括肿瘤内部。因此，用CAR技术改造巨噬细胞，使其成为能特异性识别并吞噬肿瘤细胞的“CAR-巨噬细胞”，成为治疗实体瘤的一个极具前景的方向。
但这项技术面临一个特殊瓶颈，无论是从患者血液中分离的单核细胞，还是体外培养的成熟巨噬细胞，都难以在体外大量扩增，这限制了CAR-巨噬细胞疗法的规模化生产和广泛应用。
近期，一项发表在顶级期刊《细胞》上的研究，为解决上述难题提供了新的思路。来自南加州大学的研究团队，没有选择直接改造终末分化的巨噬细胞，而是把目光投向了更早期的粒细胞-单核细胞祖细胞。
相较于已经“定型”的终末巨噬细胞，粒细胞-单核细胞祖细胞处于造血分化的更早阶段，不仅保留了强大的增殖潜能，还具备分化为多种髓系免疫细胞，包括巨噬细胞和粒细胞的灵活性。
该研究团队通过大规模的化学分子筛选，成功开发出两种不含血清和动物源成分的“无饲养层”培养体系。这些培养体系能够支持从脐带血、骨髓或外周血中分离出的粒细胞-单核细胞祖细胞进行长期、大规模的扩增，且细胞在数月内能保持其“干性”和分化潜能。
研究进一步揭示了这套培养体系的深层机理。他们发现，其中一个关键小分子SKL2001的靶点是髓过氧化物酶。抑制该酶的活性，能够解除对祖细胞增殖的“刹车”作用，从而解锁其持续增殖的能力。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
拥有了可稳定扩增的祖细胞“种子”后，研究团队采用基因工程技术，为其装上靶向肿瘤的嵌合抗原受体。其中一个能识别在B细胞白血病表面表达的CD19和一个能识别在多种实体瘤，如乳腺癌中高表达的HER2。随后，他们通过病毒载体将其导入扩增的粒细胞-单核细胞祖细胞中。
实验证明，这些经过基因改造的祖细胞在输入免疫缺陷小鼠体内后，能够成功归巢至骨髓微环境，并长期分化产生大量具有抗肿瘤活性的CAR-巨噬细胞。在白血病和卵巢癌的动物模型中，这类特殊的CAR-巨噬细胞疗法显著抑制了肿瘤生长，延长了生存期。
此外，研究研发了一种名为“CAR-Fc”的新型嵌合抗原受体。CAR-Fc受体在发挥常规的导航功能之外，还能够招募更多的巨噬细胞和树突状细胞，共同参与对肿瘤细胞的吞噬、攻击。在淋巴瘤和乳腺癌小鼠模型中，CAR-Fc改造的祖细胞疗法展现出了远超传统CAR疗法的抑瘤效果和生存期延长。
这项研究将粒细胞-单核细胞祖细胞作为新的细胞疗法基础，并克服了体外扩增的挑战。这一策略为开发更有效的下一代细胞免疫疗法，特别是针对实体瘤的治疗，带来了新的希望。
参考资料：
[1] Expansion and CAR engineering of granulocyte-monocyte progenitors for cellular immunotherapy. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.043
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