接种BCG疫苗，新冠保护因素？

日前，一项来至中东技术大学[1]的研究发现，相比未接种BCG疫苗的国家，有接种政策的国家新冠发病率和死亡率较低。作者依据生态学研究发现，接种BCG疫苗的贫穷或低收入国家，如印度，新冠发病率和死亡率比例很小；而未接种BCG疫苗的高收入国家，如欧洲，新冠发病率和死亡率较高。因此作者假设，不同国家的BCG接种政策影响了新冠传播方式，也影响了新冠发病率和死亡率。为证实假说的合理性，作者比较了40个国家(不少于500个病例的国家)的感染人数和病死率(每百万人)。在病例数量(P<0.0001)和死亡率(P<0.0058)上，接种BCG疫苗的国家均显著低于未接种疫苗的国家(Figure.1)。

Figure 1. 比较接种BCG和未接种BCG国家的感染人数(百万分之一)和病死率(百万分之一)。使用双尾U测验分析不同国家(不少于500位感染者)的数据。相关数据来源于https://www.worldometers.info/coronavirus/网站。仅统计3月23之前的数据。

来至纽约技术学院 [2] 的一项研究也持有相同观点，该文作者将调查的136个国家分为三类：低收入，中高收入和高收入(BCG接种政策信息来至于http://www.bcgatlas.org/网站、新冠数据来https://google.org/crisisresponse/covid19-map）。发现，未接种BCG的中高收入和高收入国家平均死亡率和新冠病例是接种国家的4倍(Figure.2)。

考虑到各国家的年龄构成，作者又分析了28个老年群体比例较高的国家的数据，发现，接种卡介苗的年份与死亡率之间存在显著的负相关。接种政策的时间越早，老年群体受保护比例越大，死亡率(每百万人)越低。而新冠病例与疫苗接种年份无关，老年群体的早期接种不能降低病例数量(Figure.3)。也没有证据表明老年接种卡介苗能增强老年人的防御能力。

Figure 2. 未接种卡介苗的国家，新冠病例数量更多

Figure 3. BCG接种政策的时间与新冠病例数量无相关性

日本富士达健康大学的研究 [3] 利用公开数据建立了线性回归模型，并加入了两个参数：预期寿命和各国平均温度。他们认为接种BCG阻碍了病毒的传播，但没有降低死亡率。来至约翰霍普金斯大学的研究 [4] 还对线性回归曲线进行了时间、国家经济状况、老年人口比例和爆发国家流行轨迹的调整，发现BCG疫苗接种与死亡率负相关。

免疫诱导剂通过诱导骨髓造血干细胞和多能祖细胞重编程，促使分化的天然免疫细胞对病原体产生更强的反应，即“训练免疫(trained immunity)”；两项小鼠研究发现，BCG疫苗能够诱导“训练免疫”，显著降低脑心肌炎病毒感染的严重程度。BCG疫苗能通过诱导天然免疫来启动非特异性免疫；

几内亚比绍(Peter等)的临床观察显示，接种BCG疫苗后的第一年内，BCG可预防约30%的任何已知病原体(包括病毒)感染。接种卡介苗还能显著增加促炎细胞因子(特别是IL-1B)的分泌，它在抗病毒免疫中有很重要的作用。在一项有随机安慰剂对照的临床研究中，BCG疫苗能诱导单核细胞重编程，为黄热病毒减毒株感染提供保护；BCG还能通过上调白细胞介素(包括白细胞介素-1β)水平，降低成年人的病毒血症；

印度尼西亚的一项随机安慰剂对照试验发现，连续接种BCG 3个月显著降低了65岁以上人群急性上呼吸道感染的发病率；对美洲土著人的临床调查显示，在儿童时期接种的BCG疫苗能在60年内预防结核病，并具有持久保护。

来至墨尔本大学的研究[5]也提到，BCG疫苗能够提供非特异性保护；BCG-丹麦菌株减少了73%的南非青少年呼吸道感染；还使几内亚比绍地区(结核病高死亡地区)新生儿死亡率降低38%，主要是因肺炎和脓毒症的死亡较少。

但麦吉尔大学的MacLean博士 [6] 认为，证实BCG对新冠有保护作用的研究设计有漏洞。生态学研究往往将人口水平的暴露(如国家政策)与个人水平的暴露(如卡介苗对人体的影响)混为一谈。由于个体的异质性，从总体水平上呈现的所谓规律不一定是真的。

生态分析只能提供一种假设，不能直接告知暴露/疾病的因果关系；人口水平的数据无法判断BCG疫苗在个人水平上是否有效。

“相关性并不意味着因果。”BCG疫苗与新冠的相关性并不意味着有因果关系。有疫苗接种的国家所呈现的较低的新冠病例和死亡率存在许多潜在因素，这可能是由其他潜在因素的影响而呈现出的结果，两者可能并无关联。

首先，从时间上，这些研究仅仅分析了3月份的数据，文献1的数据统计截止到3月21号。在不断变化的数据中，仅仅依据某一段数据得出一个结论是有问题的。目前新冠流行发生了很大的变化，包括接种BCG疫苗的中低收入国家。印度的新冠患者从3月21日的195例增加到了3月末的1071例；在南非，新冠病例也从3月21日的205例增加到3月末的1326例。随着各国疫情的发展，结论可能会大不同。

诊断测试的缺乏。一些新冠测试能力不足的国家，结核病负担可能也较高，BCG疫苗免疫计划依然存在。较低的病例数和死亡率可能更多是由于较低的测试能力，而非BCG的保护。此外，各国都有自己的算法来确定被测试者，因此已知病例数和构成会严重影响测试策略。这些被低估的数据也能解释作者的结论。例如，印度是新冠人均测试率最低的国家之一。当病例数量取决于检测能力和检测策略，而非实际负担时，认为BCG疫苗减少了一些国家的新冠数量具有误导性。

数据质量差。新冠死亡率是衡量国家严重程度的标准。而目前一些地区的新冠死亡数据并不可靠，很难就卡介苗接种的保护作用得出有效的结论。

生物学上的似真性。BCG的保护效果随着时间的推移而消失，BCG疫苗只对幼儿结核病提供保护，12岁以后，保护几乎完全消失。一种在个人生命早期提供保护的疫苗是否能保护他们成年后免受新冠感染，目前还不得而知。

另外，并发症也是高死亡率的重要因素[4]；病毒受体(S蛋白或核衣壳蛋白)结构域的突变可能改变疾病的严重程度，因此，个体遗传因素(ACE2受体等)也影响发病率。一个国家发病率和病死率应是由国家总体卫生条件、新冠检测数量、民族遗传背景、新冠菌株差异、国家防控力度、人们执行力度，以及文化/生活方式差异(如握手和拥抱、戴口罩和洗手)而综合因素影响的结果。仅仅依据生态学研究就得出BCG接种对新冠具有保护作用具有局限性。

在没有提供足够的证据，无法确认其有效性之前，仅仅基于生态学研究就得出“几十年前接种的疫苗能够提高个体免疫力，能够预防新冠的感染或减轻症状”的结论是十分危险的。如果该结论干扰了新冠的应对，使接种过BCG疫苗的国家，如印度等产生虚假的安全感并无所作为，将会导致最严重的后果。

需要深入的基础研究和适当的试验设计来解析这种关系。也可能随着研究的深入，发现卡介苗确实对新冠有保护。世界各地，包括澳大利亚、内梅达大学医学中心和雅典大学、荷兰、墨尔本大学以及多伦多大学的一些试验[7]即将开始，目的是调查卡介苗接种是否对新冠有保护作用，是否能降低医护人员或老年人新冠严重程度。

如果在一项设计良好的试验中，我们实际看到重新接种BCG疫苗对新冠确保护作用，那么证据就会更有说服力。在没有实际证据确认其真有保护作用之前，还是应该做好具体的防控。不能让这种似是而非的结论影响了对新冠的应对。如果能被证明有效，那将会增加一项应对疫情的“武器”和未来防控其他疾病的思路。

参考文献：

[1]Mayda Gursel PhD, et al. Is Global BCG Vaccination Coverage Relevant To The Progression Of SARS-CoV-2 Pandemic? Medical Hypotheses (2020).

[2]Aaron Miller, et al. Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study. medRxiv.(2020).

[3]Giovanni Sala, et al. Association of BCG vaccination policy with prevalence and mortality of COVID-19. medRxiv. (2020).

[4]Nigel Curtis, et al. Considering BCG vaccination to reduce the impact of COVID-19. The Lancet. (2020).

[5]Anita Shet,et al. Differential COVID-19-attributable mortality and BCG vaccine use in countries. medRxiv. (2020).

[6]https://naturemicrobiologycommunity.nature.com/users/36050-emily-maclean/posts/64892-universal-bcg-vaccination-and-protection-against-covid-19-critique-of-an-ecological-study.

[7]科学家开展卡介苗对抗新冠病毒实验.http:// news. sciencenet. cn/htmlnews /2020/3/ 437387. shtm?id=437387.