一文读懂万古霉素/去甲万古霉素治疗药物监测|万古|治疗|肾毒性|霉素

万古霉素作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的王牌，是一种经常会被用到的抗生素。由于其治疗窗窄（有效剂量和中毒剂量较为接近），临床在应用过程中可能需要治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）；目前针对万古霉素的临床应用，已有较多指南推荐监测方案及剂量调整方案[1][2][3][4]。但是限于每个医院抗生素总品种数限制，通常只会保留万古霉素/去甲万古霉素其中一种药物，那么问题来了，去甲万古霉素临床应用如何呢？今天就和大家讲一讲万古霉素/去甲万古霉素的TDM。

一、万古霉素/去甲万古霉素需要血药浓度监测的原因

万古霉素/去甲万古霉素同属于糖肽类抗生素，结构相似（如图1）。对MRSA、耐甲氧西林表皮葡糖球菌、肠球菌属等有较强抗菌作用。两者都存在潜在的耳毒性、肾毒性，且治疗窗窄。有证据表明万古霉素血药浓度＜20mg/L，为治疗作用；＞20mg/L，肾毒性风险增加。开展TDM可显著提高治疗有效性，并降低肾毒性发生风险[5]。因此有必要进行TDM。

图1万古霉素和去甲万古霉素的化学结构

二、万古霉素血药浓度监测方案

1、万古霉素监测适应人群[1][2][3]

随着制剂工艺的完善，万古霉素纯度提高，因此肾功能正常患者不需要常规监测，但以下人群建议监测：

(1)体重过轻或肥胖、烧伤；

(2)中度至重度心力衰竭；

(3)儿童、新生儿和接受肾替代治疗(RRT)患儿；

(4) 肾功能受损、肾脏清除率增加（ARC）、肾功能不稳定、接受肾脏毒性药物治疗的患者；

(5)老年患者（年龄＞65岁）；

(6)入住ICU、危重症、严重感染，接受血管活性药物治疗、肾脏替代疗法。

2、万古霉素给药方案

(1)常规给药方案[3] [6]

人群

万古霉素常规剂量方案

成人

500mg q6h 或1g q12h（肾功能正常）

儿童

10mg/kg，q6h

轻中度40mg/kg/d，分3~4次给药

严重感染：40~60 mg/kg/d，分4次给药

脑膜炎：60 mg/kg/d，每6h给药1次，最大剂量为2g

(2) 负荷剂量给药方案[5]

一般患者常规剂量即可，严重MRSA感染患者，建议使用负荷剂量，因为负荷剂量可使血药浓度尽快达标。成人单次剂量为25-30mg /kg，儿童单次剂量为30 mg/kg。随后剂量指南共识并未做特殊说明，可以参考常规剂量方案。

严重MRSA感染是指脑膜炎、骨髓炎、菌血症、心内膜炎、HAP。

3、肾功能不全患者剂量调整方案[5]

肌酐清除率

ml/min

剂量

给药间隔

＜20

500

20-29

500

30-39

750

40-54

500

55-74

750

75-89

1000

4、TDM监测方案[5]

(1)监测时机：

药物在体内通常需要5个半衰期才能在体内达到稳态血药浓度，此时采血测定才有指导意义，因此万古霉素血药浓度监测并非一次用药后就监测。

(2)监测指标：

药物到达稳态血药浓度后，会在峰浓度（下图Css，max）和谷浓度（下图Css，min）之间波动；推荐监测谷浓度，不监测峰浓度；因为峰浓度对疗效的预测指导意义不大。

注意：图片来自网络，仅供示意说明

首次监测时机

肾功能正常患者：首次给药后48h开始

肾功能异常患者：首次给药后72h开始

首次谷浓度采血点

第4剂或第5剂给药前30min

取血量

2-3ml

谷浓度

计划给药时间点前30min

再次监测时间点

调整方案后，经4-5个剂量

(3) 重症患者万古霉素血药浓度推荐评估时间

重症患者为了确保快速达到目标浓度，除给予负荷剂量外，推荐提前监测。

万古霉素给药间隔

血药浓度评估推荐监测时间

q48h

给药第2剂前30min

q24h

给药第3剂前30min

q 12h或q8h

给药第4剂前30min

(4) 达标血药浓度

患者人群

血药谷浓度达标范围（mg/L）

成人普通感染

10-15

严重MRSA感染

10-20

新生儿、儿童

5-15

5、调整方案

在监测得到血药浓度值以后，通常会根据结果进行调整，具体调整方案如下：

(1)设定谷浓度目标值为10-15 mg/L剂量调整方案

谷浓度

剂量调整

＜10mg/L

减少1个给药间隔

10-15 mg/L

无需调整

15.1-20 mg/L

降低25%的剂量或增加1个给药间隔

＞20 mg/L

适当增加给药间隔或暂停下1剂，在1个给药间隔后获取随机浓度进行调整，如果仍相当高，建议应用临床症状予以判断疗效。

(2) 设定谷浓度目标值为15-20 mg/L剂量调整方案

谷浓度

剂量调整

＜15mg/L

减少1个给药间隔

15-20 mg/L

无需调整

＞20 mg/L

建议应用临床症状予以判断疗效，可考虑延长1个给药间隔

三、去甲万古霉素血药浓度监测方案

去甲万古霉素是我国自主研制成功的糖肽类抗生素，有文献报道其治疗成本低于万古霉素[7]。每个医院受抗生素总品种数的限制，通常只会保留万古霉素/去甲万古霉素其中一种药物。不同于万古霉素有较多的指南共识推荐，去甲万古霉素的临床应用尚无指导意见。

1、去甲万古霉素常规剂量[8] [9]

人群

万古霉素常规剂量

成人

每日0.8g～1.6g（80万～160万单位），分2～3次静滴。

儿童

每日按体重16～24mg/kg（1.6～2.4万单位/kg），分2次静滴

2、去甲万古霉素血药浓度监测及调整意见

使用去甲万古霉素同样需要进行TDM，有文献报道认为去甲万古霉素血药谷浓度范围应在10-20mg/ml内[10]。但也有文献认为使用AUC0-24/MIC（血药浓度曲线图0-24h曲线下面积与最小抑菌浓度的比值）作为TDM监测指标较为合适[11] [12]。目前来看，我们需要更多的关于去甲万古霉素药代 / 药效动力学数据。

参考文献：

[1]万古霉素临床应用中国专家共识_2011版_中国新药与临床杂志. 2011.Aug; 30(8):561-572.

[2]Na He ,Shan Su.et al.Evidence-based Guideline for Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin: 2020 Update by the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society.Clin Infect Dis.2020 Dec 23;71(Supplement_4):S363-S371. doi: 10.1093/cid/ciaa1536.

[3] 何志超,伍俊妍,邱凯锋.万古霉素个体化给药临床药师指引[J].今日药学, 2015, 25(02): 78-82.

[4] Therapeutic drug monitoring of vancomycin: a guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. J Antimicrob Chemother. 2016 Jul 11.

[5] 何娜,苏珊,翟所迪等.《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020更新版）》解读[J].临床药物治疗杂志, 2021,19(01):12-16.

[6]注射用盐酸万古霉素药品说明书

[7]董迪,毛璐,宋菲等.去甲万古霉素血药浓度检测方法的建立及评价[J].中国药物应用与监测,2019,16(03):146-149.

[8]注射用盐酸去甲万古霉素药品说明书

[9] 北京市卫生局 . 卫生部办公厅关于转发《北京市医疗机构处方专项点评指南（试行）》的通知 [EB/OL]. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会， (2012-12-28) [2012-12-28]. http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3590/201212/93a34b9643bc47c5acf138228c69a60e.shtml .

[10] 王冠琪,崔静静,张师,马海艳,王明霞.ICU患者血浆中去甲万古霉素浓度监测及临床用药相关性分析[J].中国新药杂志,2017,26(02):236-240.

[11]张菁. 去甲万古霉素群体药物动力学与群体药物动力学/药效学研究[D].复旦大学,2005.

[12]王芷.去甲万古霉素群体药代动力学与药效学优化研究[J].广东微量元素科学,2017,24(03):19-22.

作者简介：陈芙蓉，三峡大学附属仁和医院临床药师、主管药师。