近 日，解放军总医院韩为东教授团队在免疫学期刊Cellular & Molecular Immunology发表题为CD2 augmentation enhances CAR-T-cell efficacy via immunological synapse remodeling and T-cell exhaustion mitigation《 CD2 增强 CAR-T 细胞疗效：免疫突触重塑与 T 细胞耗竭缓解》 的研究论文 。该研究揭示 了 CD2 共刺激分子可通过重塑免疫突触结构、降低 T 细胞耗竭 并增加弱抗原敏感性 ，显著提升 CAR-T 细胞持久 抗肿瘤 能力 ，为攻克实体瘤治疗瓶颈提供新策略。
背景挑战
尽管 CAR-T 细胞疗法在 血液系统B细胞恶性 肿瘤治疗中成效显著，彻底改变了患者的治疗前景，但其临床应用仍面临两大关键瓶颈。首先，免疫突触缺陷导致 CAR-T 细胞与肿瘤细胞接触界面不稳定，使杀伤分子的递送效率低下，削弱了 T 细胞的直接杀伤力。其次，反复抗原刺激引发 T 细胞耗竭，使 CAR-T 细胞功能逐渐衰竭，限制了长期疗效。这些挑战不仅降低了治疗的即时效果，还阻碍了患者获得持久缓解。因此 ， 解决这些瓶颈对于提升 CAR-T 疗法的有效性、并将其应用扩展至更广泛的癌症类型至关重要 。
核心发现
1. CD2 表达决定 CAR-T 命运
研究团队通过多维度分析首次阐明 CD2 分子在 T 细胞动态调控中的关键作用：静息 T 细胞中 CD2 表达水平较低，激活后显著上调，效应 T 细胞表达量高于初始 / 中央记忆 T 细胞， CD8 ⁺ T 细胞表达显著优于 CD4 ⁺ T 细胞。值得注意的是， CAR-T 细胞在肿瘤反复刺激下， CD2 表达随耗竭程度呈进行性下降。
数据库深度挖掘进一步证实 CD2 的核心地位：高表达 CD2 的患者免疫细胞活化评分提升， T 细胞亚群招募能力增强； CD2 水平与肿瘤浸润淋巴细胞丰度呈 显著正相关。跨癌种分析显示， CD2 高表达患者总生存期延长且死亡风险降低。在一组弥漫大 B 细胞淋巴瘤 CAR-T 治疗队列中，耐药患者 CD2 表达低于完全缓解者，尽管未达统计学差异。
2. 双重机制增强疗效
CD2 促进免疫突触重塑，通过增强 F- 肌动蛋白极化，提高突触稳定性，使 CAR-T 细胞与肿瘤细胞的 结合力提高 。其次， 在慢性抗原刺激后， CD2 可以 显著降低 T 细胞 的 耗竭，表现为耗竭标志物 PD-1 和 TIM-3 表达减少 、 关键转录因子 NR4A 家族下调。这一双重机制不仅增强了 CAR-T 细胞的抗肿瘤能力，还提升了其持久性。
3. 显著提升治疗优势
CD2-CAR-T 细胞在抗肿瘤治疗中表现出显著优势。在反复刺激模型中， CD2-CAR-T 的肿瘤清除率较传统 CAR-T 显著提高，展现出更强的长效杀伤能力。同时，其对低抗原密度肿瘤仍保持高效杀伤，突破了传统 CAR-T 的抗原敏感性局限。此外，竞争性体内实验表明， CD2-CAR-T 的增殖能力显著增强，确保了持续的抗肿瘤效果。这些优势为难治性肿瘤的治疗开辟了新路径，具有重要的临床应用潜力。
临床转化价值
本研究揭示了 CD2-CAR-T 细胞在临床转化中的巨大潜力。在 EGFR 低表达的实体瘤模型中， CD2-CAR-T 更为显著的抑制肿瘤生长。该技术的普适性优势尤为突出， CD2 模块可无缝兼容现有 CAR 架构，大幅降低技术转化门槛，为快速临床应用奠定了基础。
机制示意图
▶ CD2-CD58 轴稳定突触结构 ，增强 CAR-T 细胞与肿瘤细胞的结合能力，提高 CAR-T 细胞抗原敏感性
▶ 下调 NR4A 转录因子维持 T 细胞持久性
▶ 降低非 杀伤性 接触 （ 无效接触） 频率
该研究阐明 CD2 通过机械 - 信号双模块调控 CAR-T 功能，就像给 CAR-T 装上 ‘ 分子装甲 ' ，既加固了杀伤武器接口，又提升了细胞持久作战能力。
朱旗、李佳佳、刘楠、韩璐为共同第一作者， 韩为东教授 、魏建树研究员、林欣教授为通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41423-025-01314-6
制版人：十一
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