结直肠癌（ CRC ）是世界范围内第三大常见的恶性肿瘤，居恶性肿瘤死因第 2 位。结直肠癌早期症状不易察觉，大多数患者初诊时已处于中晚期。针对 IV 期伴远处转移的转移性结直肠癌，由于单纯手术无法完全切除转移病灶，医生往往会考虑辅以放疗、化疗、靶向、免疫治疗及联合治疗等全身疗法进行综合治疗。
据统计，在中国约有3%-5%的转移性结直肠癌患者存在BRAF突变，其中BRAF V600E是最常见的突变类型。长期以来，这类患者都面临更差的预后：标准化疗效果有限，常规化疗只有2~6个月的无进展生存期和10个月的总生存期，肿瘤进展迅速；尽管BRAF抑制剂在BRAF突变型黑色素瘤中展现出显著疗效，但BRAF突变型转移性结直肠癌患者却对BRAF抑制剂单药敏感性较差，单药仅有微弱的抗肿瘤效果，有效率仅约5%。因此，亟需开发更多新的药物及治疗方案，以改善这些患者的预后。
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好消息是，2025年7月，恩考芬尼胶囊（中文商品名：毕太维）和西妥昔单抗的联合疗法获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过系统治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌成人患者，为这类患者带来了新的希望。
恩考芬尼是一种BRAF抑制剂。此前研究发现，
BRAF突变会导致 MAPK 信号通路持续激活，让肿瘤疯狂增殖 。而 BRAF 抑制剂单独使用之所以对BRAF突变型 转移性结直肠癌 效果较差，可能是由于BRAF被阻断后会负反馈激活上游表皮生长因子受体（EGFR）信号通路，并通过旁路激活下游的蛋白激酶MEK和ERK，从而再次活化MAPK信号通路 。
打个比方，BRAF突变蛋白就像一名罪犯，会打开癌细胞的“生长开关”（MAPK信号通路）。而恩考芬尼就像一名警卫，能精准地把BRAF突变蛋白抓住并锁起来。谁知，BRAF突变蛋白居然留了一手——它之前就和“好哥们”EGFR商量好了，如果自己被捕就启动“B计划”，让EGFR想办法帮它继续打开癌细胞的“生长开关”。因此研究人员认为，不能只锁定BRAF这一个点，而是要由点到面，把被激活的EGFR信号通路也“堵上”。BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂的治疗方案应运而生。
西妥昔单抗作为一种靶向抑制EGFR的单克隆抗体，此前用于治疗RAS基因野生型的转移性结直肠癌（这类患者中的
BRAF突变率约为 10%） 。当患者基因检测RAS为野生型时，西妥昔单抗既可用于治疗
BRAF V600E突变阳性、也可用于治疗BRAF V600E突变阴性的转移性结直肠癌患者。
基于前面的发现，科学家推论，在恩考芬尼的基础上，如果有了西妥昔单抗的协助，或许就能让“共犯”EGFR也无处可逃、阻断
BRAF突变蛋白的“ B 计划 ”启动。两者联用“两头堵”，有望进一步阻止癌细胞继续生长、提升治疗效果。
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两项关键研究为这一联合疗法带来了扎实的证据，也推动了本次获批上市，那就是代号为“BEACON CRC“的全球Ⅲ期临床试验，以及代号为“NAUTICAL CRC”、在中国患者中进行的桥接试验。
其中，在2024年ASCO大会上公布的NAUTICAL CRC试验数据尤为引人注目。研究结果显示，在既往经一线或二线治疗后疾病进展的中国BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者中，与化疗联合西妥昔单抗的对照组相比，恩考芬尼联合西妥昔单抗的治疗组患者：
中位无进展生存期达到4.2个月，比对照组（2.5个月）显著延长；
中位总生存期为11.6个月，相比对照组的8.2个月有显著改善；死亡风险降低45%，疾病进展或死亡风险估计降低了63%。
更令人振奋的是，治疗组肿瘤明显缩小的患者占到了24.6%、疾病控制率高达75.4%，这意味着超七成患者肿瘤稳定或缩小；而对照组的这两个数字仅为6.3%和28.1%。
对于既往治疗失败的 BRAF V600E 突变型转移性结直肠癌患者而言，这一联合疗法的获批无疑打破了传统治疗的瓶颈、带来了新的转机，有望让他们的病情恶化或死亡风险大幅下降。
相信未来，随着医药技术的不断突破，难治性结直肠癌患者将迎来更多新的治疗方案，获得更好的疗效、更长的生存时间、更高的生活质量。
参考资料
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