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GLP-1RA的临床价值已超越控糖减重，其心肾保护证据获《柳叶刀》综述系统性梳理，文末可下载全文~

撰文丨帕亚坎

近两年，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的风头可谓一时无两。如果直接说GLP-1RA可能还有点陌生，但一提到司美格鲁肽、替尔泊肽这些“明星药”，大家就应该都明白了。

GLP-1RA其实是一个大家族，既包括像司美格鲁肽、利拉鲁肽等作用于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的单靶点药物，也有像替尔泊肽等同时作用于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1R的双靶点激动剂，具体发展历程见文中表1。

不只是控糖减重！肾脏和心血管也有获益

目前，GLP-1RA除了给二型糖尿病以及超重/肥胖人群带来实实在在的控糖或减重效果之外，临床研究的目光也越来越聚焦于这类药物对心脏、肾脏等重要器官的保护作用，且不断有积极成果传出。例如，司美格鲁肽注射液已在国内获批用于心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）相关的适应症。

  • 2025年7月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准司美格鲁肽0.5/1.0mg注射液新增CKD适应症：用于降低伴有CKD的2型糖尿病（T2DM）成人患者估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降、终末期肾病和心血管死亡的风险。

  • 2025年12月，NMPA正式批准了司美格鲁肽2.4mg注射液的新适应症：用于降低已确诊CVD且体质指数（BMI）≥27kg/m²的成人患者的主要不良心血管事件（MACE）风险，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。

这些变化背后有哪些研究背书？我们对它们的认识又该更新哪些内容？今年1月《柳叶刀》发表的一篇重磅综述[1]，为我们做了一次全面的梳理。今天就从肾病临床视角，聊聊GLP-1RA的肾脏保护价值。

表1. 肠促胰素类疗法治疗T2DM和临床肥胖的发展历程[1]

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GLP-1RA 如何守护肾脏？

很多人对GLP-1RA的印象只停留在抑制食欲、减少体重，但它对肾脏的保护作用已被证实。从机制来看，GLP-1RA对肾脏的保护是“直接+间接”的双重发力。

间接保护机制比较好理解，GLP-1RA能改善糖尿病患者的血糖、血压、血脂代谢等，同时减少内脏脂肪堆积，这些都是延缓CKD进展的关键因素[1]。

GLP-1RA还能直接作用于肾脏吗？答案是可以的。临床研究中发现，在T2DM或肥胖的人群中（无论是否合并CKD），患者体重变化与肾功能指标eGFR的改善并未显示出明确关联，这表明GLP-1RA的肾脏保护作用可能独立于减重效果[2]。另一方面，肾脏组织本身就表达GLP-1R[3]，主要分布在肾小球内皮细胞和血管平滑肌细胞[4]。GLP-1RA作为GLP-1R激动剂，可通过激活这些受体发挥抗炎、抗纤维化作用，从而直接保护肾脏[5, 6]。

也就是说，GLP-1RA不是简单“靠减重顺带护肾”，而是通过直接作用与代谢改善的间接助力，形成多维度的肾脏保护效果。

临床证据：明确且具有突破性的肾脏硬终点获益

近年来，多项关键性研究结果的公布，为GLP-1RA的肾脏保护作用提供了令人信服的证据。

专门针对肾脏结局设计的FLOW研究是一项里程碑式的临床试验。这项大规模、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入3,533例T2DM合并CKD的患者。结果显示，中位随访3.4年，与安慰剂相比，每周一次皮下注射司美格鲁肽1.0mg可显著降低主要复合终点（包括eGFR持续降低≥50%、持续性eGFR<15mL/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗或因肾脏疾病/心血管疾病死亡）风险达24%。主要结局中肾脏特异性成分的综合结局和心血管原因导致的死亡结果相似[7]，并且关于复合肾脏终点的益处已在系统分析和荟萃分析中得到进一步证实[8, 9]。

在FLOW研究之前，一系列CVOT事后分析已经为GLP-1RA的肾脏保护作用积累了证据，同时也表明GLP-1RA的肾脏获益可能不仅限于糖尿病患者。SELECT研究的事后分析显示，在未合并糖尿病、但已确诊心血管疾病的超重/肥胖人群中，司美格鲁肽治疗也能将主要复合肾脏终点（因肾脏疾病导致的死亡、开始慢性肾脏替代治疗、持续性eGFR <15mL/min/1.73m² 的发生、eGFR持续降低≥50% 或出现持续性大量蛋白尿）的风险降低22%[10]。此外，在合并肥胖、心衰但未合并T2DM的人群中，与安慰剂相比，替尔泊肽治疗52周后，观察到eGFR有轻度增加，同时伴有尿白蛋白排泄的减少[11]。

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图1. GLP-1RA对T2DM人群心血管和肾脏结局试验中复合肾脏结局的影响

当前关注的安全性和耐受性问题

GLP-1RA的整体安全性已在大量临床研究中得到验证，不良反应多为轻度至中度，不影响整体风险与获益平衡，潜在风险需警惕肌肉量变化与视神经相关问题[1]。

结语

从“减重利器”到“心肾保护剂”，GLP-1RA的临床价值已被多项重磅研究证实。通过直接护肾机制与代谢改善的间接作用，为CKD人群带来硬终点获益，更实现“心肾同治”的临床需求。随着适应症拓展与新一代药物的研发，这类药物有望成为CKD综合预后管理的新兴选择。

参考文献：

[1]Nauck M A, Tuttle K R, Tschöp M H, et al. Glucagon-like receptor agonists and next-generation incretin-based medications: metabolic, cardiovascular, and renal benefits [J]. Lancet, 2026.

[2] Tuttle K R, Lakshmanan M C, Rayner B, et al. Body weight and eGFR during dulaglutide treatment in type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7) [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(6): 1493-7.

[3] Baggio L L, Drucker D J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP [J]. Gastroenterology, 2007, 132(6): 2131-57.

[4] Hviid A V R, Sørensen C M. Glucagon-like peptide-1 receptors in the kidney: impact on renal autoregulation [J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2019, 318(2): F443-F54.

[5] Fujita H, Morii T, Fujishima H, et al. The protective roles of GLP-1R signaling in diabetic nephropathy: possible mechanism and therapeutic potential [J]. Kidney Int, 2013, 85(3): 579-89.

[6] Sourris K C, Ding Y, Maxwell S S, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modifies the extent of diabetic kidney disease through dampening the receptor for advanced glycation end products-induced inflammation [J]. Kidney Int, 2023, 105(1): 132-49.

[7] Perkovic V, Tuttle K R, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes [J]. N Engl J Med, 2024, 391(2): 109-21.

[8] Lee M M Y, Sattar N, Pop-Busui R, et al. Cardiovascular and Kidney Outcomes and Mortality With Long-Acting Injectable and Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists in Individuals With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials [J]. Diabetes Care, 2025.

[9] Badve S V, Bilal A, Lee M M Y, et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2024, 13(1): 15-28.

[10] Colhoun H M, Lingvay I, Brown P M, et al. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial [J]. Nat Med, 2024, 30(7): 2058-66.

[11] Borlaug B A, Zile M R, Kramer C M, et al. Effects of tirzepatide on circulatory overload and end-organ damage in heart failure with preserved ejection fraction and obesity: a secondary analysis of the SUMMIT trial [J]. Nat Med, 2024, 31(2): 544-51.

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本文来源丨医学界肾病频道

责任编辑丨蕾蕾

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