Cell Research | 胚胎干细胞“弃卒保帅”的永生智慧——不对称分裂|dna|不对称|体细胞|生殖细胞

个体会经历衰老和死亡，而生命谱系长存，这归因于生殖细胞和体细胞之间的分工（germline-soma separation）。生殖细胞负责生命延续，而起支持作用的躯体则承担损伤，是种系延伸的“耗材”（disposable soma）。相应地，大多数体细胞随着“年龄”增长，端粒损耗、DNA损伤和表观遗传漂变等“衰老印记” 不断累积，细胞功能下滑。然而，胚胎干细胞的存在似乎挑战了这一范式，它可以永久增殖并保持分化能力，它如何绕过这些限制？是细胞个体的永生奇迹还是谱系的生存策略？尽管胚胎干细胞的端粒维持机制已被充分阐明，但其如何避免累积的分子损伤仍不清楚。

一个线索在于二细胞胚胎阶段相关程序的瞬时激活，小鼠胚胎干细胞（mESC）会自发进入一种“二细胞样状态”（2C-like state）【2】，其标志是MERVL和Zscan4等基因的表达。有趣的是，当敲低Zscan4的表达【3】或清除MERVL阳性细胞【4】时会引发mESC的培养危机，而诱导Zcan4高表达，则增强mESC的多能性【5】，这表明2C-like state宛如“青春之泉”。然而，矛盾的是，处于2C-like state的mESC往往表现出更高的复制压力、DNA损伤和细胞死亡（Video1），这凸显了我们对2C-like state如何促进mESC谱系更新的理解存在不足。

Video1: 多数mESC进入2C-like state（MERVL::GFP+），经历GFP荧光变亮并走向死亡【 1 】

答案或许藏在一个意想不到的细胞行为中——2026年2月3日，广州国家实验室/广州医科大学闵明玮团队和张满团队在Cell Research上发表合作研究Asymmetric division in a two-cell-like state rejuvenates embryonic stem cells，揭示小鼠胚胎干细胞（mESC）通过二细胞样状态（2C-like state）下的不对称分裂实现谱系永生的精巧策略，为理解谱系更新机制提供了全新视角。利用长时程活细胞成像技术追踪单个 mESC谱系命运，首次发现多数mESC进入2C-like state后会产生不对称的子代细胞命运（Video2），一支子代谱系经历MERVL::GFP越来越亮，并最终死亡；另一支子代谱系经历MERVL::GFP越来越弱，经历多代分裂后最终回到mESC。

Video2: mESC进入2C-like state后（MERVL::GFP+）产生不对称的子代细胞命运【1】

这种子代细胞命运不对称分裂的表型类似于出芽酵母的不对称分裂，衰老的母细胞在有限次数分裂后死亡，而随分裂产生的子细胞则重获新生。这种命运的不对称分裂也伴随细胞损伤的不对称分离，母细胞往往继承更多损伤【6】，这是一种精妙的以个体衰老为代价的谱系更新策略 —— “弃老保新”。研究人员大胆假设，mESC可能通过自发进入2C-like state时的不对称分裂来确保其细胞谱系的“年轻化”。该假设预测：1）进入2C-like state的mESC（简称2C-like cells）呈现衰老迹象 — 损伤增加；2）2C-like cells将损伤不对称地分配给子代细胞，决定它们不同的命运；3）经历不对称分裂后退出2C-like state的mESC变得“更年轻”—功能改善。

【从假设到验证】

1. 2C-like cells呈现衰老特征

2C-like cells（MERVL::GFP+）比mESC（MERVL::GFP-）呈现更多的DNA损伤和细胞周期延长 — 衰老的关键特征。人为诱导DNA损伤，会显著增加2C-like cells的比例，说明DNA损伤本身可以作为mESC进入2C-like state的关键驱动因素。此外，诱导氧化应激或渗透压应激也可以驱动mESC进入2C-like state【1】。

2. 2C-like cells发生DNA损伤的不对称分离

利用DNA损伤报告系统 — 53BP1-mVenus，实时观察mESC进出2C-like state前后的DNA损伤状态，首次发现mESC 积累DNA损伤后，会自发性进入2C-like state，在该状态下，多数细胞产生不对称的DNA损伤分离，继承较多 DNA损伤的子代细胞谱系通常走向MERVL荧光越来越亮的死亡命运【1】。

3. 经历不对称分裂后退出2C-like state 的mESC功能上“更年轻”

利用荧光蛋白计时器分选出刚经历过不对称分裂后退出2C-like state的mESC及长期未经历2C-like state的mESC，结果显示前者具备较少的DNA损伤，更高的多能性基因表达及更好的体外克隆形成与体内嵌合能力。进一步的功能干扰也表明，阻止进入 2C-like state 会严重损害 mESC的自我更新【1】。

在2C-like状态下重塑mESC谱系的不对称分裂模型【1】

胚胎干细胞通过智慧的牺牲与分配，让谱系在个体的减法中做加法的延续，这或许是细胞谱系对抗熵增的终极武器。这一新发现不仅为研究哺乳动物细胞的细胞衰老和更新提供了一个潜在的模型，也为癌细胞的永生化机制提供新思路。

广州国家实验室闵明玮、张满为该文章的共同通讯作者。博士生王鑫怡（广州医科大学）、付洪和孙庆杨（上海科技大学）、助理研究员黄博言和科研助理徐哲（广州国家实验室）为该文章的共同第一作者。爱丁堡大学Dr. Ian Chambers ，北京大学汪阳明研究员，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯、潘光锦、Dr. Miguel A. Esteban研究员，广州国家实验室吴光明、Dr. José Silva研究员，科罗拉多大学博尔德分校Dr. Sabrina Spencer和华南师范大学邹争志研究员为本研究提供了实验试剂与技术、课题讨论等重要帮助和启发。

闵明玮实验室网站: https://minlab.ac.cn/

正文下载：https://rdcu.be/e12cy

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01221-z

制版人：十一

参考文献

1. Wang, X. et al. Asymmetric division in a two-cell-like state rejuvenates embryonic stem cells.Cell Res1–14 (2026) doi:10.1038/s41422-026-01221-z.

2. Macfarlan, T. S. et al. Embryonic stem cell potency fluctuates with endogenous retrovirus activity.Nature487 , 57–63 (2012).

3. Zalzman, M. et al. Zscan4 regulates telomere elongation and genomic stability in ES cells.Nature464 , 858–863 (2010).

4. Du, Z. et al. The totipotent 2C‐like state safeguards genomic stability of mouse embryonic stem cells.Journal Cellular Physiologyjcp.31337 (2024) doi:10.1002/jcp.31337.

5. Amano, T. et al. Zscan4 restores the developmental potency of embryonic stem cells.Nat Commun4 , 1966 (2013).

6. HUGO, A., LENA, G., MICHEL, R. & THOMAS, N. Asymmetric Inheritance of Oxidatively Damaged Proteins During Cytokinesis.Nature299 , 1751–1753 (2003).

学术合作组织

（*排名不分先后）