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Introduction
胞外多糖（Exopolysaccharides，EPS）是乳酸菌（Lactic acid bacteria，LAB）重要代谢产物，其被公认为安全且可发挥多种生物活性，应用前景广阔。在产生EPS的LAB中，植物乳植杆菌是众所周知的具有益生潜力的益生菌之一，且其具有灵活的适应生态位和多样性，受到研究者广泛关注。已有研究表明，植物乳植杆菌EPS具有免疫调节潜力并涉及多种作用方式，如激活免疫细胞，触发免疫反应和调节肠道菌群，但不同EPS的作用效果并不相同。目前仍然缺乏关于植物乳植杆菌EPS对免疫系统全面系统的研究，特别是其在免疫失衡小鼠中的表现仍有待探索。
来源于植物乳植杆菌YY-112的酸性EPS（YEPS），分子量较小（5.9×104 Da），由葡萄糖、甘露糖、葡糖胺、半乳糖和鼠李糖组成（摩尔比为62.69∶85.85∶2.46∶2.92∶1.00），体外研究已证明其可通过口腔和胃肠道而不被降解，能减少肠道有害气体，有益于肠道菌群结构和短链脂肪酸的产生，是一种能调节宿主免疫的潜在新物质。本研究初步考察了YEPS对正常小鼠可能产生的免疫调节作用，并在免疫失衡小鼠模型中进一步研究了YEPS的免疫调节活性及潜在调节机制，为将YEPS用作新型食品添加剂提供了理论依据。
图1 来源于植物乳植杆菌YY-112的YEPS的免疫调节潜力
Results and Discussion
YEPS对正常小鼠健康状况的影响
YEPS对正常小鼠体质量的影响如图2A所示。经过28 d的YEPS干预后，NME组小鼠的体质量增加，但增长速率低于NC组。NME组和NC组的胸腺、肾脏、肝脏和脾脏器官系数无明显差异（图2B）。两组的ALB和TNF-α水平没有明显差异（图2D和J）。与NC组相比，TP水平大幅升高（图2C），而ALP、CHO、TG、IL-6和IFN-γ水平则有所下降（图2E-I）。尤其是ALP在两组间存在明显差异（P＜0.05；图2E）。
YEPS对正常小鼠肠道菌群的影响
NC组和NME组的特有的ASV数目分别为562和638，共有的ASV数目为685（图3A）。与NC组相比，NME组Shannon和Simpson指数没有显著变化，但Chao1指数显著增加（图3B-D）。两组之间的主成分分析（PCA）结果无明显差异（图3E）。与NC组相比，NME组的肠道菌群在稀有类群的存在与否方面存在显著差异（图3F），而在物种相对丰度方面没有发现显著差异（图3G）。
两组中的优势菌门为厚壁菌门（Firmicutes）、脱硫杆菌门（Desulfobacterota）、髌骨细菌门（Patescibacteria）、放线菌门（Actionobacteria）、拟杆菌门（Bacteroidetes）（图3H）。尽管YEPS处理改变了主要门类的相对丰度，但未观察到显著差异。YEPS处理后，Enterorhabdus和norank_f__norank_o__Clostridia UCG-014的相对丰度显著上升，而unclassified_c__Bacilli的相对丰度显著下降，其他优势菌属的相对丰度没有明显变化（图3I-L）。线性判别分析效应大小（LEfSe）结果表明，NME组的Clostridia_UCG-014目，Xanthobacteraceae科以及Lachnospiraceae_NK4A136_group、Eubacterium_xylanophilum_group和Tuzzerella属的LDA得分更高（LDA＞3.57）。
利用斯皮尔曼相关系数评估了生化指标与属级肠道菌群（相对丰度前30）之间的相关性（图3O）。其中，在YEPS处理下，显著增加的norank_f__Oscillospiraceae的相对丰度与ALP水平呈负相关；Gordonibacter的相对丰度增加，其与TP的增加呈正相关；NK4A214_group和norank_f__Oscillospiraceae的相对丰度增加，而Ruminococcus的相对丰度降低，这与TP水平的降低有关；Candidatus_Saccharimonas的相对丰度增加与CHO水平呈正相关。此外，IL-6水平与Staphylococcus的相对丰度呈正相关，而与Eubacterium_xylanophilum_group和Monoglobus的相对丰度呈负相关。在YEPS干预后，Staphylococcus的相对丰度降低，Eubacterium_xylanophilum_group和Monoglobus的相对丰度升高。因此，YEPS可能会通过肠道微生物群影响小鼠的生化指标。
YEPS对免疫失衡小鼠健康状况的影响
小鼠模型的实验设计如图4A所示。模型小鼠的体质量在连续注射环磷酰胺3 d后显著下降（图4B）。与MC组相比，PC组、ME组和HE组对体质量恢复无明显影响，而LE组体质量增加。MC组小鼠的脾脏系数明显高于NC组（图4F），而左旋咪唑和YEPS的干预都缓解了这一趋势。YEPS对TP和ALB水平无明显不良影响，但ME组的ALP水平明显降低。与正常小鼠一样，中剂量YEPS（100 mg/kg）能显著降低免疫失衡小鼠的ALP水平。考虑肝脏系数没有明显变化，因此ALP的变化可能预示着小鼠其他健康方面的问题，这有待进一步研究。如图4J和K所示，免疫失衡小鼠的CHO和TG水平变化趋势相似，各干预组的CHO和TG水平与NC和MC组相比无明显差异。
YEPS对免疫失衡小鼠免疫球蛋白、细胞因子和全血细胞计数的影响
如图5A-F所示，各组间IgA、IgM、IgG、IFN-γ和TNF-α的水平无显著差异。环磷酰胺处理后IL-6浓度升高，左旋咪唑和YEPS处理后可逆转这一趋势。在正常小鼠中观察到100 mg/kg YEPS对血清IL-6水平也有同样的降低作用。环磷酰胺对血液学参数有不利影响（图5G-J）。与NC组相比，MC组的NEU、MCV和PLT水平显著增加，而LYMs水平显著下降。与MC组相比，200 mg/kg YEPS使NEU、LYMs、MCV和PLT的水平显著朝正常小鼠变化，100 mg/kg YEPS显著恢复了LYMs水平。
YEPS对免疫器官和肠道屏障组织形态学的影响
利用H&E染色法评估小鼠脾脏和结肠的组织损伤情况。如图6A所示，MC组红髓和白髓的结构受到破坏，界限模糊，脾细胞排列稀疏。但经过左旋咪唑和YEPS干预后，组织病理状态得到改善。如图6B所示，MC组上皮细胞受损，出现了炎性细胞浸润，隐窝缩短，杯状细胞减少。YEPS干预后结肠隐窝和上皮细胞结构更加完整，杯状细胞增多。免疫荧光表明，HE组较MC组蓝色荧光所包围的呈现绿色荧光的MUC2呈现出更为明显的大面积隐窝状。环磷酰胺似乎没有影响Occludin和ZO-1的表达和分布。与MC组相比，YEPS干预小鼠结肠隐窝中的代表Occludin的绿色荧光显示出更多的网状结构，治疗效果与左旋咪唑相似甚至更好。
图6 YEPS对脾和肠屏障组织形态学的影响
YEPS对免疫失衡小鼠肠道菌群的影响
在门和属水平上分析各组菌群组成以确定环磷酰胺和YEPS引起的肠道菌群变化（图7A-B）。各组中的优势菌门与菌属与在正常小鼠中观察到的结果类似。进一步根据Wilcoxon秩和检验分析方法，分析了各组菌群组成在属水平上的差异（图7D）。与NC组相比，MC组中的有益菌Bifidobacterium相对丰度显著减少，50 mg/kg YEPS干预后其相对丰度有所增加。与MC组相比，ME组的Bacillus、unclassified_c__Bacilli、Lachnoclostridium和Eubacterium_xylanophilum_group的相对丰度显著减少。此外，MC组中有害菌Desulfovibrio的相对丰度增加，经200 mg/kg YEPS干预后其相对丰度显著降低。YEPS改善了肠道菌群结构，但不同剂量的YEPS效果各不相同。
图7C展示了小鼠免疫有关指标与肠道菌群（相对丰度前16）之间的相关性。Bifidobacterium的相对丰度与脾脏系数呈显著负相关，与IgM水平呈显著正相关。环磷酰胺导致MC组Bifidobacterium相对丰度显著降低，这或许与MC组脾脏肿大具有联系。Desulfovibrio的相对丰度与NEU浓度呈显著正相关，Lachnoclostridium的相对丰度与LYM水平呈显著负相关。此外，Eubacterium_xylanophilum_group的相对丰度与脾脏系数呈显著正相关，与CHO、TG和LYM水平呈显著负相关。YEPS干预后，以上菌属的相对丰度降低，可能有助于缓解脾肿大和逆转CP引起的生化指标的异常改变。结果表明，环磷酰胺引起小鼠肠道微生态失调，而YEPS则能改善肠道菌群结构，但无明显的剂量反应关系。
Conclusion
本研究首次证明了YEPS在减轻环磷酰胺引起的小鼠免疫失衡中的关键作用。YEPS不会对小鼠造成不良影响，可控制LYMs水平，减轻环磷酰胺引起的脾脏病理变化，保护肠道化学和机械屏障。同时，YEPS还能有效改善肠道微生物结构，这可能是YEPS提高免疫功能低下小鼠免疫力的原因之一。总之，从植物乳植杆菌YY-112中提取的YEPS可能是一种能改善宿主免疫的潜在新物质。然而，YEPS发挥免疫保护作用的详细机制仍有待探索。
第一作者
罗梦帆，南京师范大学食品与制药工程学院2021级硕士研究生，主要从事益生菌筛选、鉴定以及益生功能研究。目前已以第一作者发表SCI论文2篇，其中1篇被选为Food & Function封面论文，并申请发明专利2项。
通信作者
杨颖，女，博士，浙江省农业科学院食品科学研究所副研究员。主要从事功能性益生因子挖掘筛选、益生菌发酵及代谢调控、传统发酵产品现代化及品质提升、功能食品精准制造等方面的研究。先后主持国家基金、省重点研发、地市级重大专项、企业技术委托等各类科研项目近20项，第一发明人获授权专利8项，发表论文30余篇。致力于产学研联合攻关及产业化推广，积极支持企业技术升级、拓展市场，取得较好业绩。主持研发的低醇精酿彩色果酒、胡柚果酒等成功转化，合作研发的铁皮石斛汁也在温州生产上市。相关成果获浙江省科学技术奖二等奖1项、浙江省科学技术奖三等奖1项，2019年省委省政府授予“省级优秀农村工作指导员”称号。
通信作者
郭宇星，女，博士，教授，博士生导师，南京师范大学科学技术研究院副院长，食品与制药工程学院副院长。主要从事益生菌开发、畜产品加工和食品功能因子以及乳制品加工及乳品功能因子等方面研究。江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象；南京师范大学百名青年领军人才；南师大青蓝工程优秀骨干教师。先后主持国家自然科学基金4项，江苏省农业科技自主创新资金等省级项目10余项；发表SCI及EI论文90余篇，其中一作及通信作者发表SCI一区文章20余篇，申请及授权国家发明专利30余项；获省科技进步奖二等奖2项、市科技进步二等奖1项。中国畜产品加工研究会青年工作委员会委员；中国食品科学技术学会益生菌分会理事；《食品研究与开发》编委；《食品科学》青年编委。
Immunomodulatory potential of exopolysaccharides from Lactiplantibacillus plantarum YY-112
Mengfan Luoa,b, Wanyi Zhoua, Wenyang Taoa, Jianrong Xinga, Jingrui Lia, Yuxing Guob,*, Ying Yanga,*
a Institute of Food Science, Zhejiang Academy of Agricultural Sciences, Hangzhou 310021, China
b School of Food Science and Pharmaceutical Engineering, Nanjing Normal University, Nanjing 210023, China
*Corresponding author.
Abstract
In vitro simulated colonic fermentation studies have shown the prebiotic potential of exopolysaccharides from Lactiplantibacillus plantarum YY-112 (YEPS). Its immunomodulatory effects and related mechanisms were systematically investigated in this study. We observed that YEPS intervene in immune responses and improve intestinal microbial structure in normal mice, including significantly increasing the relative abundance of Enterorhabdus and norank_f_norank_o_Clostridia UCG-014 as well as decreasing that of unclassified_c_Bacilli (P < 0.05). In the immunocompromised mouse model, YEPS decreased interleukin-6 levels (P < 0.05) and protected the spleen by regulating lymphocyte levels. YEPS preserved the intestinal barrier by improving Mucin 2, Zonula occludens protein 1, and Occludin expression. Moreover, YEPS significantly reduced the relative abundance of Bacillus, unclassified_c_Bacilli, Lachnoclostridium, Eubacterium_xylanophilum_group, and Desulfovibrio (P < 0.05), potentially enhancing mice immunity by improving the intestinal microbiota associated with immune function. In conclusion, YEPS can be used as a natural functional extract with prebiotic effects that may improve host immunity. This provided the basis for the application of YEPS as a novel potential food additive.
Reference:
LUO M F, ZHOU W Y, TAO W Y, et al. Immunomodulatory potential of exopolysaccharides from Lactiplantibacillus plantarum YY-112[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(6): 9250144. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250144.
本文编译内容由作者提供
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片：摄图网
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