临床应用抗体-药物偶联物（ADC）是一类新型精准 肿瘤 治疗策略，通过抗体特异识别癌细胞表面靶点，将细胞毒性药物定向递送至肿瘤内部。在尿路上皮癌中，以Enfortumab V edotin为代表的NECTIN4-ADC，在从晚期治疗到新辅助治疗的全程管理中均取得了重要进展。其与免疫检查点抑制剂anti PD-1的联合方案已被纳入指南推荐。
ADC的疗效依赖于一系列精细的细胞事件，包括药物结合、内吞、裂解、释放及细胞杀伤。临床数据显示，即使在NECTIN4-ADC联合anti-PD1的治疗模式下，仍有约半数患者未能实现肿瘤完全缓解。这提示肿瘤细胞可能在治疗过程中发生适应性耐药重塑，而相关机制尚待阐明。
2026年5月21日，中山大学肿瘤防治中心马梓坤、刘卓炜等团队在Cancer Cell杂志上发表题为Endocytic evasion confers resistance to antibody-drug conjugates therapy in cancer的研究论文。该研究通过人源化小鼠模型、单细胞及空间转录组等方法，系统揭示了肿瘤细胞在ADC治疗过程中的适应性耐药重塑规律，鉴别出不同耐药机制的肿瘤细胞亚群，并针对不同机制提出了潜在的增敏策略，为优化ADC治疗提供了重要的理论依据。
研究发现，耐药组织中的肿瘤细胞呈现出双向分化的耐药表型，包括NECTIN4 Low 和NECTIN4 High 的两类亚群。 NECTIN4 Low 肿瘤细胞：表现为ADC靶点表达下调，同时伴随溶酶体功能障碍、干性特征增强、药物外排及解毒机制上调。
NECTIN4 High 肿瘤细胞：表现为ADC靶点表达进一步上调， 但其内吞功能受到显著抑制，并通过细胞外囊泡途径对膜上的ADC药物进行清除。进一步机制实验表明，NECTIN4-ADC的细胞摄取主要依赖AP2M1介导的网格蛋白内吞途径。AKR1C1通过与NECTIN4结合，阻断AP2M1对靶点的识别，同时招募WWP2启动细胞外囊泡形成，从而将ADC药物清除，显著降低细胞内药物积累，介导治疗抵抗。转录因子ELF3则是维持该亚群形成及耐药表型的关键转录因子。
本研究表明，临床上单纯依赖免疫组化检测肿瘤ADC靶点表达水平，还不足以准确预测治疗反应。ADC治疗疗效不仅受靶点丰度影响，还同时受到内吞效率、靶点空间分布及肿瘤细胞适应性耐药重塑等多重因素的综合调控。通过使用内吞机制不同的双靶点ADC或毒理机制不同的双载体药物ADC，并同时干预内吞抑制通路，是进一提高ADC治疗疗效的潜在策略。
原文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00221-7
制版人： 十一
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