病毒感染是威胁人类健康的重要公共卫生问题， 固有 免疫是宿主抵御病毒入侵的第一道防线。 RIG-I 与 STING 分别是 RNA 病毒和 DNA 病毒诱导 固有 有 免疫应答 的关键节点蛋白，其表达与功能的精准调控，是宿主启动高效抗病毒应答的核心保障。 之前 的研究发现 去泛素化 酶 USP39 （ ubiquitin-specific peptidase 39 ）通过 去泛素 化作用 稳定 IκB α 蛋白并 调节 NF- κB 通路 介 导的炎症反应。然而， USP39 是 在 抗病毒 固有 免疫 中的 作用及机制尚 不清楚。
近日， 深圳大学医学部陈玮琳教授 团队 （第一作者为全家正博士生和赵西宝副教授） 在 PLOS Biology 期刊上 发表了 题为USP39 promotes antiviral defense through post-transcriptional control of RIG-I and stabilization of STING的论文，研究团队发现去泛素化酶USP39促进RIG-I和cGAS-STING通路活化，增强宿主抗病毒固有免疫作用，为病毒感染性疾病的防治提供了新的潜在靶点。
研究 团队聚焦 去泛素化 酶 家族 成员 USP39 ，通过 体外细胞实验与体内动物模型验证，证实了 USP39 在抗病毒 固有 免疫中的正向调控作用 。 USP39 缺陷会显著削弱巨噬细胞的抗病毒免疫应答，导致 I 型干扰素表达水平降低，同时促进 VSV 、 H1N1 PR8 、 HSV-1 、 HSV-2 等多种 RNA/DNA 病毒的复制；反之， USP39 过表达则能显著增强宿主的抗病毒免疫能力，提升机体对病毒感染的抵抗力。
在机制层面， 研究 团队从转录后调控与 翻译后 修饰两个 角度 揭示了 USP39 的双重作用 。 一方面， USP39 通过促进 RIG-I 前体 mRNA 的剪接与成熟，从转录后水平调控 RIG-I 的表 达， 激活 RIG-I 通路 ；另一方面， USP39 可直接与 STING 蛋白相互作用，通过去除 STING 蛋白 K288 位 点的 K48 多 聚泛素链 ，抑制 STING 的 泛素化 降解，从而稳定 STING 蛋白水平， 促进 cGAS -STING 通路的有效激活。 该 双重调控模式使 USP39 能够同时调控 RNA 病毒和 DNA 病毒诱导的 固有 免疫信号通路，实现对宿主抗病毒防御的协同 增强。
总之，该 研究明确了 USP39 作为抗病毒 固有 免疫调控因子的核心作用，不仅阐明了 USP39 通过转录后调控 RIG-I 和 去泛素化稳定 STING 的双重分子机制，还证实了其在抵御多种病毒感染中的 重要 功能。研究成果为理解宿主抗病毒 固有 免疫的精细调控网络提供了新视角，为后续开发靶向 USP39 的抗病毒治疗策略 提供潜在靶点 。
原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003796
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