Nature | 细胞外谷胱甘肽分解为肿瘤提供半胱氨酸以促进其生长|半胱氨酸|肿瘤细胞|营养补充剂|谷胱甘肽

撰文 | 格格

氨基酸在肿瘤的发生、发展及耐药过程中起着核心作用。然而，肿瘤微环境中的氨基酸常常匮乏，这迫使肿瘤发展出多种摄取和合成氨基酸的策略，其中半胱氨酸尤为重要【1，2】。半胱氨酸不仅是蛋白质合成的原料，还参与抗氧化物质（如谷胱甘肽）、信号分子及铁硫簇的生成。目前认为，肿瘤主要通过系统x c − 摄取胱氨酸来获取半胱氨酸，但相关基因敲除动物仍可存活，提示还存在其他补偿途径。谷胱甘肽是一种由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，具有重要的抗氧化功能。其分解代谢由γ-谷氨酰转移酶（glutamate:glyoxylate aminotransferase 1，GGT1）启动，可释放出半胱氨酸等氨基酸。早期研究发现，谷胱甘肽能在无胱氨酸条件下支持细胞生长；而该酶缺失则会导致半胱氨酸缺乏和严重代谢障碍，说明谷胱甘肽分解是机体提供半胱氨酸的重要途径【3】。然而，肿瘤是否能利用这一途径获取半胱氨酸以支持自身生长，目前尚不清楚。

近日，来自意美国纽约州罗切斯特大学医学院生物医学遗传学系的Isaac S. Harris和Fabio Hecht研究团队在Nature杂志发表题为Catabolism of extracellular glutathione supplies cysteine to support tumours的研究论文，这项研究旨在探讨肿瘤如何在氨基酸匮乏的环境中获取半胱氨酸，揭示了肿瘤可利用谷胱甘肽作为半胱氨酸储备库的新机制。研究发现，肿瘤通过γ-谷氨酰转移酶分解谷胱甘肽来获取半胱氨酸，靶向这一途径可有效抑制肿瘤生长。

首先，为探究谷胱甘肽（GSH）在肿瘤生长中的作用，研究人员首先构建了肿瘤特异性Gclc基因敲除小鼠模型。结果显示，尽管肿瘤组织中GSH水平显著下降，但肿瘤生长并未受到抑制，这表明肿瘤细胞内源性合成的GSH对其生存和增殖并非必需。这一矛盾提示肿瘤可能依赖外部来源的GSH。进一步检测发现，肿瘤间质液中的总GSH（tGSH）水平显著高于血清，说明细胞外微环境中富含GSH，可作为肿瘤细胞的潜在营养来源。

为了验证细胞外GSH的功能，研究人员在胱氨酸缺乏的培养条件下补充GSH或其直接分解产物半胱氨酰甘氨酸。结果显示，两者均能有效挽救肿瘤细胞的生长和增殖，表明细胞外GSH确实可通过分解为半胱氨酸来满足细胞需求。机制研究表明，敲除GGT1基因的细胞在胱氨酸缺乏条件下无法被GSH挽救，而过表达GGT1的细胞则对GSH的依赖性显著降低，仅需少量GSH即可恢复生长。这证实GGT1是催化细胞外GSH分解、释放半胱氨酸的关键酶。

通过将GGT1过表达细胞与野生型细胞共培养，研究人员发现即便在GSH浓度不足以单独支持野生型细胞生长的条件下，共培养体系中的野生型细胞仍能存活并增殖。这说明GGT1高表达的肿瘤细胞不仅能自身利用GSH，还能通过旁分泌或内分泌方式向周围微环境释放半胱氨酸或其前体，形成一种协同营养网络。此外，药物筛选实验表明，当肿瘤细胞依赖GSH作为半胱氨酸来源时，其对GGT抑制剂（如GGsTop）的敏感性显著增加，而对胱氨酸摄取抑制剂（erastin）或硫氧还蛋白通路抑制剂（auranofin）的敏感性则降低。这意味着肿瘤细胞的营养来源切换会重塑其代谢依赖性，进而改变对各类靶向药物的应答。

最后，为评估GGT作为治疗靶点的潜力，研究人员使用GGT抑制剂GGsTop治疗荷瘤小鼠。结果显示，GGsTop处理能有效抑制肿瘤组织中GGT酶活性，并显著减缓肿瘤生长，且未观察到明显的系统性毒性。进一步的代谢组学和蛋白质组学分析揭示，经GGsTop治疗后，肿瘤内与半胱氨酸相关的代谢物水平降低，而氧化应激标志物水平升高。这表明GGsTop通过阻断GSH分解，剥夺了肿瘤的半胱氨酸供应，从而抑制其生长。该结果不仅验证了GGT在肿瘤代谢中的核心地位，也为其作为潜在抗癌靶点提供了直接证据。

总之，该研究发现细胞外GSH可以作为肿瘤细胞获取胱氨酸的重要来源，并且GGT活性抑制可以有效地抑制肿瘤生长。这些发现挑战了我们对谷胱甘肽和细胞氨基酸获取的传统认知，并为开发新的癌症治疗方法提供了新的方向。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10268-2

制版人：十一

参考文献

1. Pathria, G. & Ronai, Z. A. Harnessing the co-vulnerabilities of amino acid-restricted cancers.Cell Metab.33, 9–20 (2021).

2. Badgley, M. A. et al. Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice.Science368, 85–89 (2020).

3. Harris, I. S. et al. Glutathione and thioredoxin antioxidant pathways synergize to drive cancer initiation and progression.Cancer Cell27, 211–222 (2015).

学术合作组织

（*排名不分先后）