研究背景
年轻患者在癌症人群中发病率较低，导致其在临床试验中的代表性不足，诊疗标准尚不明确。因此，为年轻癌症患者提供支持与治疗是肿瘤学面临的主要挑战之一。多项研究提示，年轻与老年患者在肺癌、乳腺癌等实体瘤中表现出不同的临床和生物学特征。
GLOBOCAN 2020数据显示，脑及中枢神经系统肿瘤是西方国家癌症致死首因，在40岁以下患者中排全球第三，仅次于白血病和乳腺癌。成人型弥漫性胶质瘤是常见原发性恶性脑肿瘤。其中少突胶质细胞瘤（Oligodendrogliomas，OGs）预后最佳，其分子特征为1p19q共缺失及异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）1或2基因突变。近年来，放疗与化疗联用提高了OG患者生存率。其中，年轻患者的临床表现与分子特征可能不同于年长患者。本研究基于法国POLA队列数据，比较40岁以下3级OG（3OG）患者与年长患者的临床表现、分子特征、治疗方案及生存情况。
研究方法
研究设计与数据来源：2009年4月至2021年8月期间，POLA队列中符合WHO 3OG分级、携带IDH基因突变且存在1p/19q共缺失的患者，共纳入474例。
数据收集：临床特征（性别、术后KPS评分）、症状（癫痫发作、有症状的高颅压、局灶性功能缺损、认知障碍、阶段性功能障碍或记忆障碍）、MRI影像学特征及治疗方案（手术类型及辅助治疗）。术后接受的一线治疗包括观察、单纯放疗、单纯化疗以及放化疗联合治疗。放疗采用常规方案（60 Gy/30F）；替莫唑胺联合放疗（Stupp方案）。一线化疗方案包括替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）或丙卡巴肼、洛莫司汀及长春新碱（PCV方案）。肿瘤反应及疾病进展时间依据RANO标准评估。
分子分析：IDH1/2检测：4 µm厚福尔马林固定石蜡包埋切片，免疫组化法检测IDH1 R132H基因的表达。若IDH1 R132H免疫组化为阴性或不可靠，则对IDH1和IDH2进行Sanger测序。染色体1p/19q联合缺失、CDKN2A纯合缺失及其他染色体异常检测：提取肿瘤组织DNA（冷冻组织样本，或石蜡组织样本），SNP、CGH或微卫星分析。
研究结果
一、临床特征
人口学特征：确诊中位年龄为49岁（19–87岁），7.7%的患者KPS <70。首诊症状为癫痫发作（56.3%）和高颅压（29.1%）、认知功能障碍（15%）和局灶性功能缺损（11.2%）。27.8%患者肿瘤完全切除。辅助治疗方案：观察等待（5.5%）、单纯放疗（19.8%）、单纯化疗（14.1%）、Stupp方案治疗（20.0%）、放疗联合PCV方案（36.9%）（表1，详见原文）。
分子特征：除1p/19q-共缺失（所有患者均存在）外，最常见的染色体改变为9号染色体短臂缺失（27.8%）、7号染色体长臂获得（9.7%）和10号染色体长臂缺失（6.8%）。CDKN2A基因纯合缺失发生率为4.6%。基因突变最常见的是hTERT（93%）、FUBP1（27.7%）和CIC（21.3%）（表2，详见原文）。
二、年轻与年长人群比较
临床与影像学：474例患者中，初诊年龄111例＜40岁，363例≥40岁。年轻组中位年龄34岁（19–39岁），年长组为54岁（40–87岁）。年轻组癫痫发作频率高于年长组（<40岁组70%，≥40岁组53%，p= 0.003）。两组影像学特征（坏死、钙化、水肿、占位效应及对比增强）无显著差异，但年长组肿瘤更常位于颞叶（<40岁组11%，≥40岁组23%，p= 0.009）（图1）。手术方式两组无显著差异（p= 0.089）；年轻组14%患者接受Stupp方案，38%接受放疗联合PCV；年长组分别为23%和39%。
图1.(A)40岁以下年轻成人与(B)≥40岁老年患者的肿瘤分布情况。
组织学与分子数据：两组患者组织病理学特征（包括非典型性、坏死、血管增生及钙化）无显著差异。蛋白表达方面，年轻患者GFAP阳性率71%，年长患者80%（p= 0.050）；INA阳性率年轻患者74%，年长患者89%（p< 0.001）。Ki67阳性率年轻患者70%（≥15%），年长患者77%，无显著差异。分子特征有显著差异，年长患者组分子改变发生频率更高，CDKN2A纯合缺失更为常见（<40岁组1%，≥40岁组7%，p= 0.024）；9号染色体短臂缺失在年长组发生率更高（<40岁组16%，≥40岁组33%，p= 0.022）（图2）。
图2.年轻组（<40岁）与年长组对临床(A)及分子(B)特征的影响。
三、生存情况
两组的中位随访时间为95个月。年轻亚组与年长亚组的中位PFS分别为123个月（95% CI：86–NR）和88个月（95% CI：67–117）（p= 0.082）；中位OS分别为147个月（95% CI：147–NR）和163个月（95% CI：137–NR）（p< 0.001）（图3A、B）。单变量分析显示，年轻患者（<40岁）中，MRI显示占位效应（p= 0.006）和局灶性功能缺损（p= 0.008）与较差的PFS相关；无癫痫发作（p= 0.003）、GFAP表达阳性（p= 0.043）、9号染色体短臂缺失（p= 0.037）、病理分组（分为三组：第1组仅见高核分裂象；第2组存在微血管增生但无坏死；第3组为微血管增生）（p= 0.02）以及部分切除或活检（p= 0.079）则与较差的OS相关。多变量分析表明，占位效应（p= 0.022）仍与较差的PFS显著相关；无癫痫发作（p= 0.026）和部分切除或活检（p= 0.038）仍与较差的OS显著相关。年长患者中的预后因素与年轻患者不同。最终，年轻患者中有19例在随访期间死亡。这些患者的特征似乎并未呈现特定模式：该组中，7例患者存在占位效应，7例患者Ki67表达水平>15%，6例患者存在9号染色体短臂缺失（其中1例为CDKN2A基因纯合缺失），仅2例患者在一线治疗中接受了PCV。
图3.按年龄亚组划分的患者无进展生存期(A)与总生存期(B)。
本研究发现，年轻患者的OS优于年长患者。两组在PFS方面未达到统计学显著差异，但生存曲线呈现出明显的分离趋势。除该人群缺乏进展事件外，本文提出的可能解释是：年轻患者的复发可能侵袭性较低，这主要得益于其较低的分子或染色体异常比例。此外，缺乏中心化的MRI复核可能也在一定程度上影响了PFS的准确性。
临床特征方面，年轻3OG患者更常以癫痫为首发症状。本研究中未发现与年轻患者相关的特异性神经影像学模式。在治疗方面，年龄并不影响两亚组之间的治疗决策，辅助治疗主要以放疗联合TMZ或PCV为主。在本研究中，未观察到不同年龄组患者接受不同方案（RT-TMZ vs RT-PCV）的差异。然而，Kacimi等人的研究显示RT- PCV相较于RT- TMZ具有更优疗效。因此，所有患者均能根据其临床状况接受治疗，不受年龄限制。在作者的既往研究中已证实，即使是老年患者（>70岁）也能接受放疗和化疗，且安全性可接受。
分子层面，年轻患者CDKN2A纯合缺失（1% vs 7%，p=0.024）和9p缺失（16% vs 33%，p<0.001）显著更少。这提示两种可能：年轻3OG患者可能具有特定的分子谱和独立的胶质瘤发生机制，或分子改变的累积发生和逐步富集促进疾病进展随年龄累积，反映了肿瘤自然史。儿童与成人OG的既往研究因缺乏分子分型或1p/19q状态而结论受限。POLA队列依据2021年WHO分类更新，但目前尚无法明确区分两种假说，未来需临床前模型和单细胞组学进一步解析。
生存方面，与既往文献一致，本研究中仅19例年轻患者死亡，年轻患者总生存期优于年长患者。关于年轻人群的具体预后因素，癫痫首发（p=0.032）和完全/次全切除（p=0.014）与更好OS相关，影像学检查显示的占位效应（p=0.022）与更差PFS相关。另一个值得关注的假设是抗癫痫药物（尤其是丙戊酸、吡仑帕奈和左乙拉西坦）可能具有的抗肿瘤效应，其潜在治疗作用尚待验证。本研究中染色体改变未显示独立预后影响，但CDKN2A纯合缺失的不良预后已在星形细胞瘤中得到公认。值得注意的是，完全/次全切除改善OS而非PFS，作者推测可能通过减少残留肿瘤细胞降低复发侵袭性。
局限性
缺乏2级OG数据（与POLA纳入标准相关），无法验证肿瘤演化连续性；缺乏抗癫痫药物前瞻性记录；无中心化影像复核。尽管如此，本研究基于最大的3OG前瞻性数据库，首次对年轻人群进行了比较分析。
小 结
年轻3级少突胶质细胞瘤患者具有不同的临床、生物学和分子特征，分子异常更少、总生存更优。这些差异支持针对这一人群开展专门的前瞻性研究和治疗后随访项目，包括肿瘤治疗后的生活质量、社会回归及长期随访。
参考文献：Bertucci A,et al.Characteristics, outcome, and prognostic factors of young patients with central nervous system World Health Organization grade 3 oligodendrogliomas IDH-mutant and 1p/19q codeleted: A French POLA network study. Cancer. 2025 Apr 1;131(7): e35814. doi: 10.1002/cncr.35814.
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