肺鳞癌（ Lung squamous cell carcinoma ， LUSC ） 是肺癌的主要组织学亚型之一，约占全球肺癌病例的 20% 至 30% 。与肺腺癌（ lung adenocarcinoma , LUAD ）不同， 肺鳞癌 缺乏明确的驱动基因突变，至今仍缺乏有效的靶 向治疗 手段。癌症基因组学和表观基因组学领域的最新进展表明，肿瘤的发生发展不仅受遗传变异的调控，还受塑造转录程序的高阶调控机制的影响。尽管 LUSC 具有广泛的染色体不稳定性和表观遗传失调特征，但 三维 基因组结构对 LUSC 肿瘤发生的作用仍未得到充分探索 ， 亟需 系统地了解 LUSC 中的 三维 基因组 异常 调控 机制 。
近日， 浙江大学 刘坚 团队 、 深圳市南山区人民医院胸外科 唐勇 团队 和广西医科大学第一附属医院 心 胸 外科 阳诺 团队 在 A d vanced Science 在线 发表题为 A Non-Canonical Role of SMAD4 in Regulating 3D Genome Architecture to Inhibit Lung Squamous Cell Carcinoma Development 的研究论文。该研究发现抑癌因子SMAD4作为核心调控因子，其缺失能够通过重塑三维基因组结构来促进肺鳞癌的发展。值得注意的是，与经典的通过直接结合基因组发挥作用的方式不同，SMAD4可以通过间接调控三维基因组来发挥作用，这揭示了转录因子促进癌症进展的一种非经典机制。这些发现深化了对 肺鳞癌 发病机制的理解，并突显了染色质环调控因子作为鳞状细胞肺癌潜在治疗靶点的价值。
在多个肺鳞癌小鼠模型及肺鳞癌细胞中发现， SMAD4 缺失能够显著促进肺鳞癌形成，并伴随 SOX2 表达上调。进一步结合 RNA-seq 、 Hi-C 及 3C-qPCR 等 分析 和验证 发现， SMAD4 缺失不仅导致基因表达变化，还引起广泛的三维基因组结构重塑，其中 SOX2 位点附近的 增强子 - 启动子环 增 强尤为明显。删除该 染色质环靶向 的远端增强子后，无论在鼠源还是人 源肺鳞 癌细胞中， SOX2 表达及细胞增殖能力均明显下降，说明这一染色质环结构在 SMAD4 缺失驱动的 SOX2 激活及肿瘤增殖过程中具有重要功能。
机制研究显示 ：（ 1 ） SMAD4 并不直接结合 S ox 2 增强子或启动子区域，而是通过限制 EP300 参与染色质环形成间接调控 S ox 2 表达。 （ 2 ） EP300 在 S ox 2 相关染色质环两 端明显富集，并且 SMAD4 与 EP300 存在直接蛋白互作。 （ 3 ） SMAD4 缺失后， EP300 在 S ox 2 增强子或启动子区域的募集增强，同时伴随 H3K27ac 水平升高，提示增强子活性被激活。 （ 4 ） 进一步敲除 EP300 后， S ox 2 相关染色质 环 明显 减弱，且 SMAD4 缺失诱导的细胞增殖优势被显著逆转。这些结果表明， SMAD4 通过限制 EP300 介 导的增强子 - 启 动子 环 维 持 S ox 2 转录稳态，而 SMAD4 缺失后， EP300 促进染色质环稳定化并驱动 S ox 2 异常激活。
综上，该研究揭示了 SMAD4 在肺鳞癌中一种此前未被认识的功能，即作为三维基因组结构稳态的关键维持者。 研究 进一步发现， SMAD4 缺失可通过 EP300 介 导的增强子 - 启动子环形成，间接激活谱系决定性致癌基因 SOX2 ，从而驱动肿瘤发生。这一发现揭示了转录因子（ TF ）调控肿瘤发展的另一种非经典模式 ： 其并非依赖于直接结合靶基因，而是通过重塑异常的三维基因组结构发挥作用。此外， 研究发现 SMAD4 缺失所造成的影响并不仅限于单个增强子 - 启动子之间的相互作用，而是会在基因组结构的多个层级引发广泛改变。
本研究由 浙江大学（海宁）国际校区 浙江大学爱丁堡大学联合学院 （ Z JE ） 刘坚 ， 深圳市南山区人民医院胸外科唐勇和广西医科大学第一附属医院 心 胸 外科阳诺 担任 共同通讯作者。 ZJE 2021 级 博士研究生唐倩、 ZJE 2022 级 博士研究生 连晨和 ZJE 2024 级 博士研究生 韩欣研 ，以及遵义医科大学 硕士生 张栩涵 （ ZJE 联合培养学生） 该论文的共同第一作者。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75839
制版人：十一
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