题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已经显著改变血液肿瘤治疗格局，部分患者实现肿瘤完全缓解。然而，临床长期随访发现，部分患者在CAR-T细胞快速扩增后仍会出现细胞数量下降、功能衰退甚至疾病复发，原因之一在于CAR-T细胞在体内无法长期存活。长期以来，造成这一现象的机制仍不清楚。
2026年6月10日，浙江大学黄河、钱鹏旭、胡永仙、王东睿等研究人员在"Nature Cancer"期刊上发表了一篇题为" Iron-mediated ferroptosis impairs CAR-T cell function and antitumor efficacy "的研究论文。
研究显示，铁介导的铁死亡是导致CAR-T细胞功能衰退、抗癌疗效下降的核心机制，此外，使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1抑制脂质过氧化，或敲除ACSL4，可显著改善CAR-T细胞的存活和抗肿瘤活性，为提升CAR-T细胞抗癌疗效提供了理论依据与可行策略。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队首先分析了接受CAR-T治疗的多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病患者的外周血样本，发现一个关键临床现象，CAR-T细胞在输注后会经历快速扩增期，随后进入数量下降的“衰减期”，而此时患者体内血清铁水平显著升高，CAR-T细胞也呈现出铁过载、脂质过氧化增加等典型的铁死亡特征。
进一步分析发现，血液中过量铁会大量蓄积于CAR-T细胞内，通过增加线粒体ROS和ACSL4激活驱动的脂质过氧化，诱导CAR-T细胞铁死亡，最终导致CAR-T细胞功能衰退、抗癌疗效下降。
基于此，研究团队开展了干预实现，通过经典铁死亡抑制剂Ferrostatin-1抑制脂质过氧化，或敲除ACSL4基因，可显著改善CAR-T细胞的存活、维持记忆样表型和抗肿瘤活性。
在动物模型中，Ferrostatin-1能显著增强CAR-T抗肿瘤能力，并延长动物生存期；敲除ACSL4基因的CAR-T细胞持久性、肿瘤杀伤能力更优，显著提升实体瘤动物模型完全缓解率。
研究机制图
此外，研究还指出，对比药物干预，基因编辑靶向ACSL4可实现长效防护，规避长期全身用药可能带来的副作用，临床应用优势更为突出。
研究强调，铁是T细胞增殖、线粒体代谢的必需元素，过度剥夺铁会直接损伤CAR-T正常生理功能，靶向铁死亡下游脂质过氧化通路，而非单纯调控铁含量，才是安全有效的干预思路。
总之，这项研究不仅揭示了CAR-T细胞功能衰退、抗癌疗效下降的核心机制，还提出了提高CAR-T疗效的关键干预靶点，为优化CAR-T细胞制备工艺、提升临床疗效提供了理论依据和干预策略。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01187-2
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